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多款新冠疫苗在研 谁将是疫情解药?

来源:动脉网 2020-02-21 12:28

 

人类与病毒抗争已经有数千年的历史,早在古希腊的记载中,我们就可以看到疫情席卷一个又一个城市,然而当时的医生却束手无策。

疫苗的出现使人类第一次从预防的角度战胜了病毒。WHO宣布天花被消灭的那天,全人类都为这个消息感到兴奋。随着不断推出的疫苗产品,那些曾让人们闻风丧胆的传染病,最终停留在了历史书上。

从SARS、MERS到新冠病毒,这次的疫情已经是我们新世纪第三次面对冠状病毒的突然来袭。面对气势汹汹的对手,疫苗能否在本次疫情中大显神威?又是哪种疫苗或将率先完成研发上市?

十几款产品围剿新冠病毒,先头部队已经开展动物实验

自疫情迅速扩散以来,已经有十几家企业和机构开始进行新冠病毒相关的疫苗研发。其中进展较快的部分企业已经完成了早期研究,进入到了动物实验阶段。

正在进行新冠病毒疫苗研发的部分企业和机构,动脉网整理

目前进展较快的部分疫苗产品,已经进入到了动物实验阶段。从统计中可以看出,进入动物试验阶段的疫苗产品主要包括了重组蛋白疫苗、DNA疫苗和mRNA疫苗三大类。

在重组蛋白疫苗方面,中科院微生物研究所团队在本次疫苗研发过程中承担了重组蛋白疫苗的研发任务。目前他们已经设计完成了疫苗产品,正在动物体内进行测试,同时正在进行工艺研发的相关工作。

三叶草制药公司基于新冠病毒的S蛋白,研发了“S蛋白-三聚体”抗原疫苗。虽然该公司还未表示产品已经进入体内试验阶段,但是该抗原已经在多例病毒感染患者康复后血清中检测到了病毒特异性抗体。

DNA疫苗方面,由Inovio pharmaceutical、艾棣维欣、康泰生物等公司合作研发的DNA疫苗目前也已经进入了动物实验阶段。据称Inovio的技术平台只需要三小时就可以完成DNA疫苗的序列研发,并且此前已经进行过寨卡病毒、埃博拉病毒、MERS等流行性病毒的疫苗研发工作。这些疫苗在小鼠实验中都取得了比较好的效果。

在mRNA疫苗方面,国内的斯微生物和美国的Moderna几乎同时宣布开展新冠病毒mRNA疫苗的研究工作,随后又分别在2月7日和2月10日先后宣布候选疫苗已经进入动物实验阶段。

其他一些仍未披露更多信息的疫苗研发工作,大多也都聚焦在这三种疫苗类型,尤其是重组蛋白疫苗和mRNA疫苗,更是已经成为了本次疫情中的研究重心。

以往冠状病毒疫苗研发中积累的经验,已经被应用到本次疫情中

在曾经的SARS疫情中,疫苗研发也曾是人们关注的重点。但是由于技术的限制,当时的疫苗类型选择非常有限,研发进展也比较缓慢。我国的SARS灭活疫苗Ⅰ期临床试验直到2004年12月才宣布完成并披露结果。尽管临床试验该疫苗有很好的安全性,同时已经初步证明了有效性,但是距离SARS疫情结束已经过去了一年半。

在MERS病毒流行期间,人们同样对疫苗产业寄予厚望。MERS病毒自2012年被首次发现以来,连续7年持续导致散发性的传染病。然而直到2015年,美国的研究人员才公布了MERS疫苗的研发成果,在动物实验中收效良好。临床试验的进度更是受到了患者分布分散的影响,直到2019年《柳叶刀传染病》上才首次报道了有关MERS病毒疫苗Ⅰ期临床试验的结果。

经历了两次冠状病毒的袭击之后,如今的我们更加了解对手。以往在SARS和MERS疫苗上的研究经验已经被应用到新冠病毒疫苗的研发中,加快疫苗的研发速度。

中科院微生物研究所的严景华研究员在相关采访中就提到,他们的团队近两年研究MERS疫苗,在设计过程中取得了一些很好的结果。当新冠病毒来袭之后,他们很快就把相关的策略和方法用在新冠病毒疫苗的设计中。

斯微生物CEO李航文博士在接受动脉网采访时也提到:“我们从17年开始就开始从事MERS病毒、流感病毒、结核病毒等方面的研究。尤其是MERS病毒,与本次的新冠病毒同属于冠状病毒家族。我们在MERS上得研究经验对于本次的疫苗研发有很大的帮助。举例来说,在抗原及剂型的设计上,我们在进行MERS蛋白的疫苗研发时,选择了S蛋白作为主要抗原并优化了相关剂型的设计。在本次的疫情中,S蛋白立刻就被我们标记为需要重点关注的抗原蛋白,并且我们也可以直接应用我们做MERS疫苗的剂型。”

S蛋白全称为spike protein,新型冠状病毒感染人体细胞的关键就在于S蛋白与ACE2蛋白的结合。在SARS病毒和MERS病毒中,S蛋白也行使着同样的作用。

对于SAR病毒和MERS病毒的S蛋白,在过去的十几年里,科学家们已经进行了很多的相关研究。因此在本次新冠疫情中,很快就有科研机构作出反应,开始解析新冠病毒中的S蛋白。2月15日,来自美国德州大学的团队在BioRxiv上发表的一篇论文中,已经使用冷冻电镜技术解析了新冠病毒S蛋白的结构,并分析了其与ACE2的亲和力。能在如此之短的时间内完成这项研究,除了新技术的辅助之外,以往对于S蛋白的研究积累也同样至关重要。

除了此前提到的斯微生物和三叶草生物以外,Moderna的候选疫苗mRNA-1273也编码了S蛋白。这三家公司都曾经进行过MERS病毒疫苗的研发工作,对S蛋白了如指掌。

在新技术与以往经验的双重助力下,研发人员们才能在获取病毒序列之后的两到三周内就完成疫苗的早期研发,并迅速进入动物实验阶段。目前已经进入动物实验阶段的几款产品,最早都将可能在4月中旬左右进入临床试验阶段。

那么这些不同种类的疫苗产品究竟有着哪些区别?谁又最有可能拔得头筹?

在过去的几十年中,我们已经见证了各种各样新的疫苗技术的发展。从经特定处理后毒性减弱的减毒活疫苗,到生物工程技术生产的多肽抗原疫苗,再到基于核酸递送技术的核酸疫苗,新生物技术正在越来越多的用到疫苗研发过程中。这些不同种类的疫苗都各自有着自己的优缺点,并不存在普遍意义上的最优解。

1、灭活病毒疫苗

灭活病毒疫苗使用加热或化学方法将培养获得的病毒灭活。灭活后的病毒失去了致病的毒性,同时保留了病毒壳体的主要抗原特征,能够激发人体的特异性免疫反应。

灭活病毒疫苗的研发流程非常简单明确,无需概念设计和验证环节,只需要找到合适的病毒灭活方法,就可以快速完成疫苗产品的制备。但是从以往的经验上看,灭活疫苗可能会产生严重的不良反应

比如呼吸道合胞病毒(RSV),其灭活疫苗在60年代中期曾进行过相关的临床试验,但是该疫苗反而加重了受试者的病情。超过半数接种了疫苗的儿童回到医院寻求治疗,甚至出现了受试者死亡的情况。因此尽管灭活病毒疫苗在SARS病毒的相关临床试验中取得了一定搞得成绩,在新冠病毒疫情中使用灭活病毒疫苗仍然要慎之又慎。

2、减毒活疫苗

减毒活疫苗通过特定手段对病原体进行处理,使其发生变异,然后将病毒传代,从后代中挑选出毒性较弱的毒株继续重复上述过程,直到获得不会引起疾病发生的毒株。

减毒活疫苗较灭活病毒疫苗免疫力强,作用时间长。但是其缺点也和明显。前期的病原体传代和筛选的过程非常长,很难在短期内完成早期产品的开发。基于这样的特点,减毒活疫苗可能并不能解决当下控制疫情的需求。

3、重组蛋白疫苗

重组蛋白疫苗是将能表达病毒表面抗原的基因序列,通过基因工程的手段转入原核生物中,使其能大批量表达抗原蛋白。再将表达的抗原蛋白提取纯化,用于接种。

重组蛋白疫苗目前已经有比较广泛的临床应用,比如常用的乙肝疫苗就使用了乙肝表面抗原HBsAg用作重组蛋白疫苗。其最大的优点在于,经富集甚至改造过的重组抗原蛋白具有极强的免疫原性,并且生产工艺目前也已经比较成熟。但是另一方面,重组蛋白疫苗目前只能使用一种蛋白抗原,并且会引发机体的部分非特异性免疫反应,这些都是限制重组蛋白疫苗发展的因素。

基于成熟的测序分析技术,以中科院为首的各大科研机构在疫情发展之初,就已经从患者体内分离出了新冠病毒毒株并进行了相关的测序分析工作。从测序结果中筛选出的抗原序列可以直接用于重组抗原蛋白的生产。因此目前重组抗原蛋白疫苗的研发进展比较顺利,严景华研究员团队的相关成果已经进入了动物实验阶段。

4、病毒载体疫苗、DNA疫苗、mRNA疫苗

这三种不同的疫苗在生物学机理上很相似,都是将编码抗原蛋白的基因序列递送至人体内,利用人体细胞生产病毒抗原,并引起机体的特异性免疫反应。

DNA疫苗和mRNA疫苗从递送方式上,都是以非生物的递送方式为主,比如使用纳米材料包装;而病毒载体疫苗则是将核酸包装在已经去除毒性的病毒壳体中,通过生物学方法将核酸递送到细胞内部,常用的病毒载体包括腺病毒、麻疹病毒等。

病毒载体疫苗的研发在这三种新生物疫苗中是最为复杂的。不仅需要筛选出合适的抗原,而且需要选择合适的载体病毒。并且病毒载体本身也会引起机体的免疫反应,因此其对人体免疫系统的影响也复杂得多。

DNA疫苗和mRNA疫苗使用通用的包装外壳明显的缩短了剂型研发时间;同时利用人体自身的细胞生产病毒抗原也可保证人体发生更多的特异性免疫反应,而不是在外界因素的刺激下产生的非特异性免疫反应。但是DNA疫苗和mRNA疫苗目前都还没有任何同类疫苗获批上市用于人体(有兽用疫苗获批),人们对于核酸疫苗潜在问题的认知还不够充分。

具体到两类核酸疫苗上,DNA疫苗导入的DNA片段具有长期持久性,有些研究表明,这些DNA可以存在长达2年。外来遗传信息在细胞核内的存在会带来整合入宿主基因组的风险,并可能因此引发突变,甚至导致癌症。

而mRNA本身容易被降解,所以并不存在影响基因重组的问题。但是在mRNA疫苗的相关临床试验中,有部分患者出现了不同程度的不良反应,这也使得大面积使用mRNA疫苗可能存在一定隐患。

不同种类疫苗的优缺点对比

综上,我们对多种不同的疫苗进行了总结。应对本次疫情,研发速度最慢的减毒活疫苗和病毒载体疫苗基本可以被排除在外。灭活病毒疫苗目前还没有进展披露,但是在科技部的相关报道中,灭活病毒疫苗在其安排的技术路线之列。

剩下的三种,重组蛋白疫苗、mRNA疫苗和DNA疫苗都已经有相关的企业和研究机构在迅速跟进,并且已经取得了阶段性的成果。

在早期研发完成之后,后续的动物实验和临床试验部分,这三种疫苗之间并没有明显的区别。但是重组蛋白疫苗还需要进行生产工艺的研发,可能会拖慢其临床试验的进度。因此我们认为mRNA疫苗和DNA疫苗更可能成为本次疫情中最先完成临床验证的疫苗产品。

在兴奋之余,我们还是要多问几个问题

新冠病毒疫苗研发的快速进展,确实非常鼓舞人心。但是在兴奋之余,疫苗研发本就不是一件一蹴而就的事情。相比于完整的疫苗研发流程,在早期研究中研制出疫苗样品其实才刚刚完成了疫苗研发的第一步。

在一款疫苗完成了实验室中的早期概念验证之后,后需还要进行复杂的工艺研发、动物实验、临床试验、申报审批等多个步骤,才能最终获得国家药监局的批准用于具体的预防或治疗环节。

举例来说,2月7日斯微生物宣布候选疫苗小样已经送往中国疾控中心病毒所和同济大学附属东方医院进行进一步的动物实验,如果顺利,最快能在4月中旬进入临床试验。假设根据疫情的发展情况,Ⅰ期临床试验的时长被控制在三个月,我们最早也要到今年7月才能获得这款疫苗的初步临床结果。但是按照以往的疫情发展,新冠病毒疫情有可能将在今年夏季结束,这款疫苗也可能最终无法被用于疫情防控。

对于这一点,李航文表达了自己的看法:“想要在疫情结束之前做出一款疫苗确实是比较大的挑战。我们当然也非常希望本次疫情能尽早结束。但是本次疫情目前为止表现出的几种不同于以往的情况,比如目前还没有确定中间宿主和无症状感染者的存在,都可能对本次疫情的大规模传播造成一定的隐患。所以我们的疫苗研发工作,其实是在为疫情的发展做好最坏的打算。”

实际上,新冠病毒的疫苗研发除了用于控制本次疫情之外,还将可以作为疫苗储备,防止未来再次发生新冠病毒的大规模疫情。因此无论如何,新冠病毒疫苗的研发都是有其实际价值的。而之所以要尽快完成疫苗研发,除了尽可能在疫情接触前投入使用外,还要考虑到疫苗的临床试验问题。如果疫苗研发时间太长,超出了疫情的持续时间,很可能会因为没有患者导致临床试验停滞,研发中止。

另一方面,假如疫苗产品能够在本次疫情的持续时间之内完成验证,能否在短期内完成大批量的疫苗生产也是另一个值得关注的问题。重组蛋白疫苗已经在临床上有着广泛的应用,相关的生产技术也已经比较成熟。但是对于病毒载体疫苗、DNA疫苗、mRNA疫苗等新技术产品来说,相关产能可能很难满足临床上的需求。

对于这一问题,李航文表达了不同的看法:“mRNA疫苗虽然是新兴的领域, 但由于采用新型制剂技术及合成技术,近年来在量产上也已经取得很大进展;比如说mRNA合成,我们目前也能初步满足临床实验较大规模使用量的需求, 而且产能也能迅速扩大。所以对于未来的疫苗供应,我们还是比较有信心的。”(生物谷Bioon.com)

 

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