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全文编译!Nature子刊评述文章介绍针对新型冠状病毒2019-nCoV的药物选择

来源:本站原创 2020-02-11 15:38

2020年2月11日讯/生物谷BIOON/---自从2019年新型冠状病毒(2019-nCoV)最近在中国武汉的重症肺炎患者中鉴定出以来,它迅速在人群中传播。截至2020年2月10日,在四大洲的25个国家已报道了2019-nCoV病例,已确诊病例超过40000例,估计死亡风险约为2%。

不幸的是,尚无批准用于治疗人类冠状病毒的药物或疫苗。可以设想几种方法来控制或阻止新出现的2019-nCoV感染,包括疫苗、单克隆抗体、基于寡核苷酸的疗法、肽、干扰素疗法和小分子药物。但是,新的干预措施可能需要数月至数年的开发时间。鉴于2019-nCoV疫情的紧迫性,中国中南大学湘雅公共卫生学院的李广迪(Guangdi Li)博士和比利时天主教鲁汶大学雷加医学研究所的Erik De Clercq博士根据对另外两种由人类冠状病毒引起的感染---严重急性呼吸综合征(SARS)冠状病毒(SARS-CoV)和中东呼吸综合征(MERS)冠状病毒(MERS-CoV)---的治疗经验,着重关注重新利用已批准或正在开发的用于治疗HIV、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)和流感病毒引起的感染的抗病毒试剂的潜力。相关结果以评述文章(Comment)的形式于2020年2月10日发表在Nature Reviews Drug Discovery期刊上,文章标题“Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV)”。

2019-nCoV的特征

2019-nCoV是一种有包膜的正义单链RNA乙型冠状病毒(beta-coronavirus)。与SARS-CoV和MERS-CoV相似,2019-nCoV基因组编码非结构蛋白(比如3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶、木瓜蛋白酶样蛋白酶、解旋酶、RNA依赖性RNA聚合酶)、结构蛋白(比如刺突糖蛋白)和辅助蛋白(图1)。
图1.乙型冠状病毒的潜在药物靶点,图片来自Nature Reviews Drug Discovery, 2020, doi:10.1038/d41573-020-00016-0。

上面提到的这四种非结构蛋白是病毒生命周期中的关键酶,而刺突糖蛋白(S)对于病毒进入细胞过程中的病毒-细胞受体相互作用是必不可少的。因此,这五种蛋白被认为是开发针对SARS-CoV和MERS2-CoV的抗病毒试剂的诱人靶标。

对来自2019-nCoV的基因组序列的初步分析表明这四种2019-nCoV酶的催化位点高度保守,并与相应的SARS-CoV和MERS2-CoV酶具有高度的序列相似性,因而可能成为抗病毒靶标。此外,蛋白结构分析提示着在2019-nCoV、SARS-CoV和MERS2-CoV中,病毒酶中关键的药物结合口袋很可能是保守的。因此,考虑将现有的MERS2-CoV和SARS-CoV抑制剂重新用于抑制2019-nCoV是合理的。接下来,李博士和Clercq博士讨论了选定的候选药物,重点关注已批准药物或已在其他疾病的临床试验中测试过的实验性药物。表1提供了更长的抗冠状病毒药物列表,包括可能考虑用来筛选针对2019-nCoV的抗病毒药物或者作为优化它们的起点的临床前化合物。

潜在被重新利用以抵抗2019-nCoV的候选药物

(1)病毒靶向试剂。已批准的核苷类似物(法匹拉韦和利巴韦林)和实验性核苷类似物(瑞德西韦和加利地韦)可能具有抗2019-nCoV的潜力。以腺嘌呤或鸟嘌呤衍生物形式存在的核苷类似物靶向RNA依赖性RNA聚合酶,并在包括人冠状病毒在内的各种RNA病毒中阻断病毒RNA的合成。法匹拉韦(favipiravir, T-705)是一种批准用于流感治疗的鸟嘌呤类似物,可以有效抑制诸如流感病毒、埃博拉病毒、黄热病病毒、基孔肯雅病毒、诺如病毒和肠病毒之类的RNA病毒的RNA依赖性RNA聚合酶,近期的研究还报道它具有抗2019-nCoV的活性(在Vero E6细胞中的EC50=61.88 μM)。

科学家们正在随机临床试验中招募2019-nCoV患者,以评估法匹拉韦联用干扰素-α(ChiCTR2000029600)和法匹拉韦联用baloxavir marboxil(一种获批的靶向帽依赖性核酸内切酶的流感病毒抑制剂)(ChiCTR2000029544)的疗效。

利巴韦林是一种批准用于治疗HCV和呼吸道合胞病毒(RSV)的鸟嘌呤衍生物,已在SARS-CoV和MERS-CoV患者中进行了评估,但高剂量时它的贫血等副作用可能很严重,并且它是否具有足够的抗2019-nCoV疗效并不确定。

瑞德西韦(remdesivir, GS-5734)是腺嘌呤衍生物的氨基磷酸酯前药,它的化学结构类似于已批准的HIV逆转录酶抑制剂替诺福韦艾拉酚胺的化学结构。瑞德西韦在细胞培养物和动物模型中对MERS-CoV和SARS-CoV等RNA病毒具有广谱的抗病毒活性,并且已经在一项针对埃博拉病毒的临床试验中进行了测试。最近的一项研究报道,瑞德西韦可抑制2019-nCoV(Vero E6细胞中的EC50=0.77 μM),并且一名美国2019-nCoV患者在2020年1月接受静脉注射瑞德西韦后康复了。2020年2月初启动的两项III期临床试验旨在评估针对2019-nCoV患者的瑞德西韦静脉注射(第1天200 mg,随后的9天每天100 mg)(NCT04252664和NCT04257656),估计完成日期为2020年4月。

加利地韦(galidesivir, BCX4430)是最初为HCV感染者开发的腺苷类似物,目前正处于早期临床研究,旨在评估它在健康受试者中的安全性和抗黄热病病毒的疗效,它在临床前研究中已显示出针对包括MERS-CoV和SARS-CoV在内的许多RNA病毒的抗病毒活性。

据报道,已批准的蛋白酶抑制剂,包括双硫仑(disulfiram)、洛匹那韦(lopinavir)和利托那韦(ritonavir),有抵抗MERS-CoV和SARS-CoV的活性。双硫仑是一种被批准用于治疗酒精依赖的药物,已被报道在细胞培养物中可抑制MERS-CoV和SARS-CoV的木瓜蛋白酶样蛋白酶,但缺乏临床证据。

科学家们已启动临床试验(比如ChiCTR2000029539)在2019-nCoV患者中测试诸如洛匹那韦和利托那韦之类的HIV蛋白酶抑制剂。人们最初猜测洛匹那韦和利托那韦可以抑制MERS-CoV和SARS-CoV的3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶,并且在一项非随机开放标签试验中,它们似乎与SARS-CoV患者的临床结果改善相关。然而,HIV蛋白酶抑制剂是否能有效抑制2019-nCoV的3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶和木瓜蛋白酶样蛋白酶具有争议性。HIV蛋白酶属于天冬氨酸蛋白酶家族,而这两种冠状病毒蛋白酶属于半胱氨酸蛋白酶家族。此外,对HIV蛋白酶抑制剂进行专门优化,使得它们适应HIV蛋白酶二聚体催化位点的C2对称性,但是这种C2对称性口袋在冠状病毒蛋白酶中不存在。如果HIV蛋白酶抑制剂改变宿主途径以间接方式干扰冠状病毒感染,那么它们的疗效仍然是一个问题。

刺突糖蛋白也是一种有前景的靶标。格瑞弗森(griffithsin)是一种源自红藻的凝集素,可与各种病毒糖蛋白(包括HIV糖蛋白120和SARS-CoV刺突糖蛋白)表面上的寡糖结合。格瑞弗森已在I期临床研究中作为预防HIV的凝胶或灌肠剂进行了测试,但是在治疗或阻止2019-nCoV时,应当重新评估刺突糖蛋白抑制剂的疗效和给药方式。

(2)宿主靶向试剂。已被批准用于治疗HBV和HCV的聚乙二醇化干扰素alfa-2a和alfa-2b可能用于刺激2019-nCoV感染患者的先天性抗病毒反应,并且涉及干扰素的临床试验已经启动,比如一项临床试验对已批准的抗HCV药物组合聚乙二醇化干扰素-利巴韦林(ChiCTR2000029387)进行测试。但是,目前尚不清楚聚乙二醇化干扰素和核苷化合物是否可以协同对抗2019-nCoV。由于存在与皮下干扰素治疗相关的多种不良反应,应当密切监测对它们的评估,并可能需要降低剂量或终止治疗。

已被批准用于治疗其他人类疾病的小分子试剂可能会调节2019-nCoV的病毒-宿主相互作用。作为一种已经批准的免疫调节剂,氯喹显示出对2019-nCoV的抑制作用(在Vero E6细胞中的EC50=1.13 μM),并且正在一项开放标签临床试验(ChiCTR2000029609)中进行评估。已被批准用于腹泻治疗的硝唑尼特(nitazoxanide)也可以抑制2019-nCoV(Vero E6细胞中的EC50=2.12 μM)。这类小分子试剂的抗病毒疗效都需要在临床研究中进行评估。值得一提的是,尽管在过去的50年中,人们已经进行了许多尝试来开发针对宿主的小分子以对抗病毒感染,但是只有马拉韦罗(maraviroc)被美国食品药品管理局(FDA)批准用于HIV治疗。

展望

考虑到对现有抗病毒药物的安全性的了解,以及它们在某些情况下对密切相关的冠状病毒的有效性,对它们进行重新利用可能是应对2019-nCoV的一个重要的近期策略。

针对瑞德西韦的III期临床试验已经启动,并且许多其他试验也在中国正在开展,以测试各种治疗选择,比如盐酸阿比朵尔(umifenovir)、奥司他韦(oseltamivir)和ASC09F(表1)。此外,50多种现有的MERS-CoV和/或SARS-CoV抑制剂,比如加利地韦、蛋白酶抑制剂GC813和化合物3k、解旋酶抑制剂SSYA10-001和核苷类似物吡唑呋喃菌素(pyrazofurin)(表1),可通过具有适当生物遏制能力的设施筛选它们的抗2019-nCoV活性。然而,已报道的现有MERS-CoV和/或SARS-CoV抑制剂的EC50和IC50值大多在微摩尔范围内,在准备进行临床评估之前很可能需要进一步优化它们的抗2019-nCoV活性。

随着正在进行的阻止2019-nCoV在全球范围内传播的努力,李博士和Clercq博士希望这次疫情可能在几个月内消退,就像SARS-nCoV和MERS-nCoV疫情一样。尽管如此,这次疫情突出表明人们迫切需要重新努力开发广谱抗病毒药物来对抗冠状病毒。(生物谷 Bioon.com)

编者注:鉴于表1中列举的现有药物名单太长,详细信息可从网址(https://www.nature.com/magazine-assets/d41573-020-00016-0/17663286)下载。

参考资料:

Guangdi Li et al. Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV). Nature Reviews Drug Discovery, 2020, doi:10.1038/d41573-020-00016-0.
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