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CAR-T细胞疗法杀手!CD19靶向新型Fc优化免疫增强单抗tafasitamab治疗B细胞肿瘤展现强劲疗效!

来源:本站原创 2019-12-28 13:47


2019年12月28日讯 /生物谷BIOON/ --MorphoSys是一家临床阶段的德国生物制药公司,致力于为重症患者开发创新和差异化的疗法。值得一提的是,就在昨日,采用MorphoSys专有的抗体技术产品Tremfya®(中文商品名:特诺雅,通用名:guselkumab,古塞奇尤单抗)获得中国药品监督管理局(NMPA)批准在内地上市,该药为强生旗下产品,用于适合系统性治疗的中重度斑块状银屑病成人患者。

近日,MorphoSy公司宣布,评估tafasitamab(MOR208)一线治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的Ib期研究已完成首例患者给药。tafasitamab是一种靶向CD19的新型人源化Fc结构域优化免疫增强单克隆抗体,CD19是多种B细胞恶性肿瘤的一个明确生物标志物

此次开展的Ib期研究是一项开放标签、随机、多中心研究,在新诊断的、未经治疗的DLBCL成人患者中开展,正在评估tafasitamab+R-CHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松)方案、tafasitamab+来那度胺+R-CHOP方案的安全性和初步疗效。研究的主要终点是治疗出现的不良事件(TEAE)的发生率和严重程度,关键的次要终点包括治疗结束时的客观缓解率(ORR)和PET阴性完全缓解率(CR)。

MorphoSys公司首席开发官Malte Peters博士表示:“这对于我们是一个很好的机会,可以将tafasitamab的临床开发扩展到一线DLBCL治疗。基于我们目前在复发和难治性(R/R)DLBCL中看到的令人鼓舞的结果,我们现在期待着探索tafasitamab联合R-CHOP方案、tafasitamab联合来那度胺和R-CHOP方案在新诊断的DLBCL患者中的潜力。这项Ib期研究将为随后的一线治疗DLBCL的III期研究奠定基础。DLBCL是一种极具攻击性和挑战性的疾病,我们希望通过添加tafasitamab和来那度胺来改善当前的R-CHOP治疗标准,为这些危重患者提供一种潜在的新治疗选择。”

CD19:免疫肿瘤学领域最热门的靶点

CD19是一种非常重要的B细胞生物标志物,在B细胞上广泛表达,可增强B细胞受体(BCR)信号传导,这对B细胞存活非常重要。因此,CD19是治疗多种B细胞恶性肿瘤的一个理想靶点。根据美国癌症研究所(CRI)2019年9月在《自然综述·药物发现》上发表的文章《Immuno-oncology drug development goes global》,在近两年,CD19已超越PD-1和PD-L1成为最热门的免疫肿瘤学靶点,同时也是最热门的细胞疗法靶点。

TOP15免疫肿瘤学靶点

tafasitamab是一种靶向CD19的人源化Fc增强单克隆抗体,其Fc结构域进行了修饰(包含2个氨基酸取代S239D和I332E),通过提高对效应细胞上激活型FcγRIIIa的亲和力,显著增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)和抗体依赖性细胞吞噬(ADCP),从而改善肿瘤细胞杀伤的关键机制。临床前模型研究中,tafasitamab已被证实通过结合CD19可诱导癌细胞直接凋亡。

目前,tafasitamab正被开发用于2种B细胞恶性肿瘤,包括DLBCL和慢性淋巴细胞白血病(CLL)。在全球范围内,DLBCL是成人中最常见类型的非霍奇金淋巴瘤(NHL),占所有病例的40%;CLL则是成人中最常见的白血病类型。监管方面,FDA在2017年10月授予了tafasitama突破性药物资格(BTD),联合来那度胺治疗不适合高剂量化疗(HDC)和自体干细胞移植(ASCT)的复发或难治性(R/R)DLBCL患者。2014年,FDA授予tafasitamab治疗R/R DLBCL的快速通道资格(FTD)。同样在2014年,FDA和EMA授予tafasitamab治疗DLBCL和CLL/SLL(小细胞淋巴瘤)的孤儿药资格。

B细胞各发育阶段CD19表达及tafasitamab作用机制

当前,MorphoSys公司正在开展多项组合疗法研究:(1)II期L-MIND研究,评估tafasitamab联合来那度胺治疗既往已接受至少一种但不超过3种系统疗法、不符合HDC和ASCT资格的R/R DLBCL患者;(2)关键II/III期研究B-MIND,评估tafasitamab联合化疗药物苯达莫司汀治疗不符合HDC和ASCT资格的R/R DLBCL患者,该研究的III期部分于今年11月通过了无效分析,根据IDMC推荐,入组患者将由当前的330例扩展至450例,预计2022年Q1获得顶线结果;(3)II期研究COSMOS,评估tafasitamab联合idelalisib或venetoclax治疗既往已接受BTK抑制剂(如ibrutinib)治疗的R/R CLL/SLL患者。

tafasitamab治疗B细胞恶性肿瘤——DLBCL展现强劲疗效

今年5月,L-MIND研究达到了主要终点:tafasitamab+来那度胺治疗的总缓解率(ORR)为60%、完全缓解率(CR)为43%;中位随访17.3个月时,中位无进展生存期(PFS)为12.1个月;缓解具有持久性,中位缓解持续时间(DOR)为21.7个月。中位随访19.6个月时,中位总生存期(OS)尚未达到(95%CI:18.3个月-NR),12个月生存率为73.3%。

今年10月底,现实世界数据研究R-MIND达到主要终点:与来那度胺单药治疗相比,tafasitamab+来那度胺组合疗法具有临床优势。该研究收集了美国和欧洲现实世界中接受来那度胺单药治疗的490例不符合移植资格的R/R DLBCL患者数据,其中76例与L-MIND研究中80例患者在重要基线特征方面具有1:1的匹配。数据显示,与来那度胺单药治疗相比,tafasitamab+来那度胺组合疗法在主要终点ORR方面具有统计学上的显著优越性(67.1% vs 34.2%,p<0.0001),在所有次要终点方面也观察到一致的优越性,包括:CR(39.5% vs 11.8%,p<0.0001)、OS(未达到 vs 9.3个月,p<0.0008)。

基于L-MIND研究结果,MorphoSys公司已启动向美国FDA滚动提交tafasitamab联合来那度胺治疗R/R DLBCL的生物制品许可申请(BLA),在欧盟方面预计2020年中期完成营销授权申请(MAA)提交。目前,该公司已经完成美国市场的营销队伍部署,为tafasitamab 2020年在美国的商业化做好了准备。欧洲方面,tafasitamab预计2021年将上市。

“CAR-T杀手”:tafasitamab将向已上市2款CD19 CAR-T疗法发起挑战

有分析师指出,tafasitamab上市后,将直接挑战市面上治疗R/R DLBCL的2款抗CD19 CAR-T疗法——诺华Kymriah和吉利德Yescarta。CAR-T疗法与常规小分子或生物疗法不同,这是一种活的T细胞治疗产品。Kymriah和Yescarta治疗流程均需分离患者T细胞,并在体外进行基因修饰使T细胞表达一种旨在靶向CD19的嵌合抗原受体(CAR),之后将修饰后的T细胞回输患者体内,寻找表达CD19的癌细胞,发挥治疗作用。

疗效方面,tafasitamab与Kymriah和Yescarta具有可比性。用药方面,Kymriah和Yescarta均需针对每例患者单独制备,需要耗费一定时间,tafasitamab则是一种工业化生产的即用型单抗,随取随用。治疗成本方面,Kymriah和Yescarta均定价数十万美元,而tafasitamab可以控制的非常低。

有分析师将tafasitamab比喻为“CAR-T细胞疗法杀手”,该药如果成功上市,势必将对Kymriah和Yescarta带来巨大的冲击。(生物谷Bioon.com)

原文出处:MorphoSys公司
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