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肠道选择性抗炎药!武田皮下注射剂型Entyvio治疗炎症性肠病在美国被FDA拒绝批准!

来源:本站原创 2019-12-23 16:06


2019年12月23日讯 /生物谷BIOON/ --日本制药巨头武田(Takeda)近日宣布,美国食品和药物管理局(FDA)已针对皮下注射剂型Entyvio(vedolizumab)的一份生物制品许可申请(BLA)发布了一封完整回应函(CRL)。该BLA申请批准皮下注射(SC)制剂Entyvio作为一种维持疗法,用于中重度溃疡性结肠炎(UC)成人患者的治疗。

目前,Entyvio SC制剂治疗中重度UC和CD成人患者的营销授权申请(MAA)也正在接受欧洲药品管理局(EMA)的审查。在美国和欧盟,BLA和MAA申请包括SC制剂Entyvio的预充式注射器和注射笔,额外的给药方式将为患者提供更多的选择。如果获批,Entyvio将成为唯一一种针对UC和CD可同时提供静脉输注剂型(IV)和皮下注射剂型(SC)产品的维持疗法。

Entyvio是一种肠道选择性生物制剂,其静脉注射(IV)制剂产品于2014年获得FDA批准,治疗中重度UC和克罗恩病(CD)患者。在美国,迄今已有超过15万例患者接受了治疗。目前,Entyvio IV制剂已在全球60多个国家上市销售。

武田表示,正在对CRL中的细节进行评估,以收集解决FDA问题所需的信息。该公司将与FDA密切合作。需要指出的是,在CRL中,FD提出的问题与支持BLA的关键试验的临床数据和结论无关。武田坚信,Entyvio SC制剂将为中重度UC患者带来潜在的益处。该公司仍然致力于与FDA合作,通过这一重要的给药途径满足患者中存在的需求,根据患者的治疗偏好和生活方式增强患者体验。

Entyvio SC制剂的BLA和MAA提交,均基于关键性III期VISIBLE-1研究的数据。该研究是一项随机、双模拟、双盲、安慰剂对照研究,包括了一个静脉输注(IV)Entyvio对照组。该研究共纳入了383例中度至重度活动性UC患者,这些患者在入组研究前对糖皮质激素、免疫调节剂或肿瘤坏死因子-α(TNF-α)拮抗剂治疗反应不足或失去反应或不能耐受。研究中,患者在第0、2周接受2剂开放标签IV Entyvio治疗,取得临床缓解的患者在第6周随机分配至3个治疗组:Entyvio SC(108mg)+安慰剂IV治疗组(n=106),Entyvio IV(300mg)+安慰剂SC治疗组(n=54),安慰剂SC+安慰剂IV治疗组(n=56)。皮下注射每2周进行一次,静脉输注每8周进行一次。研究的主要目的是评估Entyvio SC作为维持疗法的疗效和安全性。

数据显示,在治疗的第52周,与安慰剂组相比,Entyvio SC治疗组有统计学上显著更高比例的患者达到临床缓解(46.2% vs 14.3%,p<0.001;临床缓解定义为:Mayo评分≤2分,且无单个分项评分>1分),达到了研究的主要终点。Entyvio IV对照组观察到了相似的临床缓解率(42.6%)。

此外,与安慰剂组相比,Entyvio SC治疗组在关键次要终点方面也表现出统计学上的优越性,包括黏膜愈合(56.6% vs 21.4%,p<0.001)和持久临床缓解(64.2% vs 28.6%,p<0.001)。Entyvio SC治疗组在持久临床缓解率(15.1% vs 5.4%,p=0.076)和无皮质类固醇临床缓解率(28.9% vs 8.3%,p=0.067)方面也高于安慰剂组,但无统计学意义。在Entyvio IV治疗组中也观察到了类似的结果。

进一步的亚组分析表明,在既往未接受(初治)和已接受(经治)肿瘤坏死因子-α(TNFα)治疗的患者中,Entyvio SC的临床缓解率显著高于安慰剂(初治亚组:53.7% vs 18.9%,p<0.001;经治亚组:33.3% vs 5.3%,p=0.023)。

安全性方面,不良事件发生率(包括严重不良事件和感染)在Entyvio SC和Entyvio IV治疗组相似,注射部位反应轻微,Entyvio SC治疗组发生率为9.4%(安慰剂组为0%),无一例患者停止治疗。抗Entyvio抗体(AVAs)检出率在Entyvio SC组和IV组相似(分别为:5.7%和5.6%)。

Entyvio是一种肠道选择性人源化单克隆抗体,于2014年5月获美国和欧盟批准上市。目前,Entyvio静脉输液已获全球60多个国家批准,用于中度至重度活动性溃疡性结肠炎(UC)或克罗恩病(CD)成人患者的治疗。

Entyvio的活性药物成分为vedolizumab,这是一种全人源化单克隆抗体,特异性拮抗α4β7整合素,抑制α4β7整合素对肠道黏膜细胞粘附分子MAdCAM-1的结合。MAdCAM-1选择性表达于肠胃血管和淋巴结。α4β7整合素表达于一组循环(circulating)白细胞,这些细胞已被证明在CD和UC疾病中介导炎症过程中发挥了重要作用。

值得一提的是,今年3月9日,武田在丹麦首都哥本哈根举行的第14届欧洲克罗恩病和结肠炎组织(ECCO)大会上公布了评估Entyvio(vedolizumab)治疗中重度UC首个头对头IIIb期研究VARSITY的结果。结果显示,在治疗第52周,与艾伯维旗舰产品修美乐(Humira,通用名:adalimumab,阿达木单抗)相比,Entyvio在主要终点临床缓解方面表现更优。(生物谷Bioon.com)

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