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2019年度盘点:糖尿病领域研究进展

来源:本站原创 2019-12-28 04:59

糖尿病是一种慢性代谢性疾病,其特征在于血糖水平升高,随着时间的延长会严重损害心脏,血管,眼睛,肾脏和神经。 糖尿病根据其发病机制的不同可以分为I型与II型两类。其中I型糖尿病(曾经被称为青少年糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病)是一种慢性疾病,其特征在于胰腺自身很少或根本不产生胰岛素)。而II型糖尿病则是因肥胖、代谢紊乱所引发的,机体对胰岛素产生了耐受性。II型糖尿病是最常见的亚型,通常在成年人中发生。 在过去的三十年中,全球范围内所有国家2型糖尿病的患病率都急剧上升。对于糖尿病患者来说,可负担的治疗方法对于他们的生存至关重要。



长期以来,科学家们一直致力于寻找治疗糖尿病的疗法,以期缓解患者的疾病并最终恢复健康。2019年即将过去,本文就带大家一起回顾今年糖尿病领域的突出研究成果。


糖尿病发病机制的探索

在过去一年中,科学家们对于糖尿病发生的内在机制进行了深入的探索。在发表于《Endocrinology》杂志上的一篇文章中,作者们发现了参与固醇类糖尿病发生的关键受体分子1。类固醇常被用于治疗包括过敏性疾病在内的多种疾病,但它们偶尔也会引起副作用,例如类固醇糖尿病和其他代谢紊乱等。然而,这些不良反应是如何引起此前一直未被充分了解。在这项研究中,大阪大学的研究人员专注于糖皮质激素受体(GRs)——一种人体内源性类固醇的受体。通过给脂肪细胞特异性GR敲除(AGRKO)小鼠注射类固醇,发现健康的脂肪细胞扩增得到了加强,肝脏中的脂质积累减少,胰岛素敏感性得到改善。接下来,他们脂肪细胞GRs能够抑制脂肪细胞中的脂质积累,脂肪细胞增殖和葡萄糖摄取等活动。也就是说,脂肪细胞GR的活化限制了健康的脂肪的扩增,引起代谢紊乱,例如胰岛素抵抗,肝脏脂肪变性和最终糖尿病的产生。此外,在发表于《Immunity》杂志的一篇文章中,来自德国神经退行性疾病研究中心等机构的科学家们阐明了调节性T细胞抑制机体(尤其是在脂肪组织)炎症发生的一种新型分子机制,这种机制在保护机体抵御OII型糖尿病发生上扮演着关键角色2。研究者发现,一种名为HPGD(15-羟基前列腺素脱氢酶)的特殊蛋白对于维持调节性T细胞合适的功能非常必要。研究者发现,HPGD蛋白在小鼠和人类的调节性T细胞中处于较高水平,其能够对前列腺素E2进行代谢,前列腺素E2在脂肪组织中含量丰富,随后所产生的代谢产物会激活其它下调机体免疫系统因素的表达。随后研究者通过培育调节性T细胞中缺失该蛋白的小鼠来调查HPGD蛋白的功能。根据一系列研究结果,作者推测,随着时间延续老年小鼠机体的炎症功能会缓慢进展,缺失HPGD的调节性T细胞不再能够有效抵御机体的炎症反应。根据《Nature》杂志发表的一项大规模研究,作者们通过分析近4.6万人的蛋白质编码基因,发现罕见的DNA改变与2型糖尿病有关。该研究强调了高通量测序在揭示糖尿病发生的分子机制方面的重要性3。在《Science Translational Medicine》杂志上发表的一项研究中,作者发现视网膜中蛋白RBP3的增加可阻止糖尿病患者出现糖尿病视网膜病变症状4。从机制上说,研究结果表明RBP3通过结合和抑制VEGF受体发生酪氨酸磷酸化来发挥调控作用。此外,通过结合葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)并降低葡萄糖摄取,RBP3阻断了高血糖在视网膜内皮细胞和米勒细胞(Müller cell)中诱导炎性细胞因子的有害作用。感光细胞分泌的RBP3的上调表达可能通过抑制经由GLUT1的葡萄糖摄取和降低炎性细胞因子和VEGF的表达而在由高血糖症引起的糖尿病视网膜病变进展中起作用。在发表于《Current Biology》杂志上的一项研究中,来自范德堡大学的科学家们通过研究阐明了微管在糖尿病发生过程中扮演的关键角色5。研究结果表明,葡萄糖能通过无处不在的信息分子环状AMP和其效应蛋白EPAC2来调节微管的功能,葡萄糖信号会促进微管在细胞内的高尔基体中分解和再组装,而在此处胰岛素颗粒就会形成。抑制EPAC2就能够阻断新的高尔基体衍生的微管的形成,最终会导致β细胞中胰岛素颗粒的剔除。根据最近由《Nature Genetics》杂志发表的一项研究,作者揭示了揭示β细胞参与1型糖尿病发病的关键分子机制6。在这项研究中,研究人员在胰岛组织中绘制出了大约3600个处于激活状态的非编码DNA图谱。炎性细胞因子会诱导DNA折叠过程的改变,并促进这些非编码区域DNA序列与其靶向基因相结合,这样成千上万个基因就会被开启表达并被翻译成为特殊的蛋白质。这一研究揭示了基因组中的非编码区域对于I型糖尿病发生的影响。




影响糖尿病发生风险的因素

众所周知,糖尿病(尤其是II型糖尿病)是现代社会特有的一类疾病,因此它的出现与现代社会人们的生活方式息息相关。那么都有哪些因素会影响糖尿病的发生风险呢?一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中,来自西奈山医学院的研究人员将吸烟和II型糖尿病患病风险相联系起来7。作者发现,相比非吸烟者而言,糖尿病在吸烟人群中往往更加流行,但其背后的原因研究者尚不清楚。文章中,研究者发现,尼古丁的摄入或能通过一种大脑回路与胰腺的活性产生联系。具体来讲,摄入尼古丁会引发胰腺释放较少量的胰岛素,从而增加机体血糖水平,而较高的血糖水平则与糖尿病风险增加直接相关。此外,在发表于《The FASEB Journal》上的研究报告中,来自奥塔哥大学的科学家们阐明了糖尿病、肥胖与机体昼夜节律(生物钟)之间的关联8。他们发现,反复的时差反应会导致小鼠体重增加并出现严重的糖尿病症状。究其原因,作者认为明亮的光线会干扰机体褪黑激素的分泌。由于褪黑激素是一种调节机体昼夜节律钟的激素,干扰褪黑激素的生成会引发人类肥胖和糖尿病发生。根据一项刊登在《The Lancet Diabetes & Endocrinology》上的研究报告中,来自英国萨里大学的科学家们表示,体内多余的脂肪或是心血管疾病和II型糖尿病发生的关键驱动因素9。文章中,研究人员回顾了内脏脂肪和异位脂肪在疾病病理生理学中的作用,并提出了在实践中测定这些类型脂肪的建议。体内脂肪的积累通常发生于重要器官周围,其也被认为是内脏脂肪或腹部脂肪,这些脂肪的积累会增加肝脏、心脏、胰腺及骨骼肌的负担,过量的内脏和异位脂肪会影响机体的代谢,从而诱发心血管疾病和II型糖尿病,测定这些脂肪的含量或能改善上述两种疾病的预测、疗法和预防策略。然而,如果没有诸如计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)等复杂的技术,研究人员就难以测定这些类型脂肪在机体内部的位置;体重指数能够用来测定机体的肥胖程度和阶段,但其无法提供关于内脏或异位脂肪的信息。对此,研究人员认为需要开发简单的临床工具来测定机体的内脏脂肪,这些工具包括直接测定腰围作为腹部内脏脂肪量的替代方法,同时还应将测量血浆中的甘油三酯。此外,研究者还需要利用更为精确的基于成像的手段来测定并减少特定类型的脂肪含量,从而有效抵御2型糖尿病和心血管疾病的流行。



除了生活方式以外,遗传因素也与糖尿病的发生风险息息相关。例如,在一项发表于《Nature》杂志上的研究中,来自加州大学洛杉矶分校(UCLA)研究人员分析了可能增加患糖尿病、高胆固醇以及其他疾病和疾病风险的基因突变,并最终发现了26种潜在的有害基因变异10。在另外一项发表在《Nature Genetics》杂志上的文章中,来自东京大学等机构的科学家们通过对3.6万多名日本2型糖尿病患者及超过15万名日本对照人群进行研究,深入分析了日本人群患糖尿病的遗传特性。作者揭示了28个与2型糖尿病发病相关的新型基因组区域,同时也发现了相关的分子信号通路11。然而,上述结果对于我国人群是否有借鉴意义仍不得而知。


糖尿病与其它疾病的关系

作为一种代谢性疾病,糖尿病往往不是单独存在的,而是会与其它疾病伴随着出现。此外也有一些疾病是糖尿病的发病原因或并发症。

首先,病毒感染或许与糖尿病的发生之间密切相关。根据《Plos Pathogen》杂志上发表的一项研究,澳大利亚墨尔本大学的Leonard C. Harrison及其同事们发现轮状病毒感染可能在1型糖尿病的发生中起作用12。轮状病毒感染仍然是全世界婴儿胃肠炎的主要原因,在轮状病毒疫苗近期引入之后,澳大利亚四岁以下儿童的1型糖尿病发病率降低了15%,这表明轮状病毒疫苗接种可能有助于预防这种自身免疫性疾病。对此,作者等人通过分析已有数据,发现轮状病毒感染与血清胰岛自身抗体之间存在关联性。此外,根据《Cell Reports》杂志发表的一项研究,柯萨奇病毒感染也会导致机体患I型糖尿病风险的上升13。研究者表示,一种名为缺氧诱导因子1α(HIF-1A)的关键转录因子或许就参与了个体疾病风险的增加,胰岛β细胞中缺失HIF-1A的小鼠在感染病毒后患1型糖尿病的风险会增加,原因在于β细胞中缺少HIF-1A会增加β细胞的死亡,从而增加个体1型糖尿病的发病率。根据另外一项发表于《Plos Pathogen》杂志上的文章,来自澳大利亚贝克心脏与糖尿病研究所的研究人员发现由HIV感染的细胞释放出的单个病毒因子可能对身体造成严重破坏,并导致心脏病、糖尿病和痴呆症等慢性的潜在致命性的疾病的产生14。这一发现为糖尿病与HIV感染之间建立了联系。



其次,糖尿病与癌症之间也有密切的联系。根据发表在《Integrative Biology》杂志上的一项研究,康奈尔大学的研究者们发现糖尿病将会导致癌症转移风险增加15。研究表明,在糖尿病患者中,血糖水平升高会影响胶原纤维的结构,从而促进癌细胞在全身的转移。在另外一项发表在《Journal of Diabetes》杂志上的研究中,来自上海交通大学瑞金医院的医生们发现:在中国境内,II型糖尿病与男性群体11种癌症和女性群体13种癌症的发生风险增加有关16。通过长期随访,作者发现在普通人群中,患糖尿病的男性和女性群体患癌症的风险分别比正常男性和女性高34%和62%。在男性糖尿病患者中,患前列腺癌的风险最高: 达到86%。此外,糖尿病还与男性患白血病、皮肤癌、甲状腺癌、淋巴瘤、肾癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、结肠癌和胃癌的风险较高有关。在女性中,患鼻咽癌的风险最高。此外,糖尿病还与女性患肝癌、食道癌、甲状腺癌、肺癌、胰腺癌、淋巴瘤、子宫癌、结肠癌、白血病、乳腺癌、宫颈癌和胃癌的高风险有关。


糖尿病的预防与治疗?

在介入性治疗方面,根据发表在《Nature Communications》杂志上的一项研究,来自瑞士日内瓦大学(UNIGE)和日内瓦大学医院(HUG)的研究人员通过将羊膜上皮细胞添加到胰岛Langerhans细胞簇中,成功地创建了更坚固的langerhans “超级胰岛”组织16。移植上述胰岛组织之后,会有更多的胰岛细胞存活下来,从而帮助更快地产生胰岛素。这一新成果对于I型糖尿病患者带来了新的希望。在植入性设备研究领域,长期以来有一个重要的问题:当将医疗设备植入体内时,免疫系统经常发起攻击,在这种设备周围产生瘢痕组织。这种称为纤维化(fibrosis)的组织聚集可能会干扰设备的功能。根据发表在《Nature Material》杂志上的一项研究,来自美国麻省理工学院的研究人员提出了一种新的方法:通过将形成结晶的免疫抑制药物整合到医疗设备中阻止纤维化发生。在植入后,抑制性药物缓慢地释放,从而缓解设备周围区域中的免疫反应17。研究人员希望利用这一点开发一种潜在地治疗1型糖尿病的方法。伦敦国王学院在《EBioMedicine》杂志上发表的一项新研究中,作者开发了一种名为“Sleeveballoon”的设备。这种设备将气球与连接的套筒结合在一起,该套筒覆盖了小肠的上游部分。在全身麻醉下,通过微创手术将其插入胃和肠中。作者发现,通过使用该新设备,实验小鼠的食物摄入量减少了60%,脂肪积累量减少了57%。血糖水平下降了65%,对糖尿病的影响也同样令人印象深刻18。



在治疗糖尿病的药物开发方面,最近发表在《Nature》杂志上的一项研究中,作者将白细胞介素-6 (IL-6)和睫状神经营养因子(CNTF)结合,从而创造出一种新的设计分子,称为IC7Fc。试验结果表明:这种新型分子可以降低血糖水平,防止肝脏中脂肪的积聚。在保持或增加肌肉质量的同时,老鼠吃得更少,体重减轻19。在发表于《Science Translational Medicine》杂志上的一篇文章中,来自中国科学院、第四军医大学和清华大学的研究人员对美国食品药物管理局(FDA)批准的药物进行了基于结构的虚拟筛选,并鉴定出恩他卡朋(entacapone)是一种潜在的FTO(fat-mass and obesity-associated gene, 脂肪量与肥胖相关基因)抑制剂20。恩他卡朋最初被FDA批准作为一种辅助疗法,与左旋多巴(levodopa)和卡比多巴(carbidopa)联合用于治疗帕金森病。从机制上而言,恩他卡朋被认为在外周抑制儿茶酚-O-甲基转移酶(catechol-O-methyltransferase, COMT)的活性,从而增加左旋多巴的生物利用度并延长它在大脑中的作用时间。通过结构和生化研究,这些研究人员发现恩他卡朋直接结合FTO并在体外抑制FTO活性。在饮食诱导的肥胖小鼠模型中,恩他卡朋给药减轻了小鼠体重并降低了空腹血糖浓度。他们鉴定出转录因子FOXO1 mRNA是FTO的直接底物,并证实恩他卡朋通过作用于FTO-FOXO1调节轴,对小鼠肝脏中的糖异生(gluconeogenesis)和脂肪组织中的生热作用(thermogenesis)产生影响。

在生活方式方面,研究结果表明可以通过饮食达到减轻症状的效果。在发表于《Obesity》杂志上的一篇文章中,作者通过临床试验表明摄入红梅能够起到控制血糖的效果21。究其原因,作者认为红梅不仅会提供必须的微量元素,还含有类似花青素、鞣花单宁以及纤维等物质,这些物质都具有抵抗糖尿病的效果。此外,在发表于《Molecular Nutrition & Food Research》杂志上的一项研究中,作者发现使用牛油果竟然也能达到缓解糖尿病的效果22。研究人员发现,仅在牛油果中发现的一种脂肪分子AvoB可以抵抗骨骼肌和胰腺中不完全的氧化过程,从而降低胰岛素耐受性。除了饮食以外,锻炼身体也是缓解糖尿病的有效措施。根据发表于《Mayo Clinic Proceedings》杂志上的一篇文章,作者发现进行肌肉锻炼能够有效降低患糖尿病的风险23。

对于医疗工作者而言,一些措施或许能够更好地改善糖尿病患者的症状。在发表于《Journal of the Endocrine Society》杂志上的一项研究中,来自佛蒙特大学医学院的糖尿病学专家认为可以通过侏诸如速效胰岛素、新型药物、更加灵活的胰岛素给药系统以及不断改进的连续血糖监测(CGM)设备等方面,起到改善餐后血糖水平管理的效果24。此外,根据剑桥大学领导的一项研究结果,对于被诊断出患有II型糖尿病后的患者来说,在最初五年内如果体重能够减轻10%或更多,那么他们的疾病会得到最大程度的缓解。研究结果表明,不需要密集的生活方式干预或极端的卡路里限制。仅仅温和的干预手段就能够达到使患者受益的目的,而且也更易于被患者所接受25。

以上就是本年度糖尿病领域的研究成果盘点。由于篇幅有限,本文只囊括了其中的部分内容,要想更加全面地了解最近一年糖尿病领域的研究进展,不妨去“生物谷”网站一睹为快吧!


参考文献:

1. Reiko Hayashi et al. Adipocyte GR Inhibits Healthy Adipose Expansion Through Multiple Mechanisms in Cushing Syndrome, Endocrinology (2019).

2. Lisa Schmidleithner et al, Enzymatic Activity of HPGD in Treg Cells Suppresses Tconv Cells to Maintain Adipose Tissue Homeostasis and Prevent Metabolic Dysfunction, Immunity (2019).

3. Jason Flannick et al. Exome sequencing of 20791 cases of type 2 diabetes and 24440 controls Nature (2019).

4. Hisashi Yokomizo et al. Retinol binding protein 3 is increased in the retina of patients with diabetes resistant to diabetic retinopathy. Science Translational Medicine, 2019,

5. Kathryn P. Trogden et al. Regulation of Glucose-Dependent Golgi-Derived Microtubules by cAMP/EPAC2 Promotes Secretory Vesicle Biogenesis in Pancreatic β Cells,  Current Biology (2019).

6. Mireia Ramos-Rodríguez, Helena Raurell-Vila, Maikel L. Colli, et al. The impact of proinflammatory cytokines on the β-cell regulatory landscape provides insights into the genetics of type 1 diabetes, Nature Genetics (2019) .

7. Alexander Duncan, Mary P. Heyer, Masago Ishikawa, et al. Habenular TCF7L2 links nicotine addiction to diabetes, Nature (2019) .

8. Alisa Boucsein,Mohammed Z.Rizwan,Alexander Tups. Hypothalamic leptin sensitivity and health benefits of time-restricted feeding are dependent on the time of day in male mice, The FASEB Journal (2019). DOI:10.1096/fj.201901004R

9. Ian J Neeland et al. Visceral and ectopic fat, atherosclerosis, and cardiometabolic disease: a position statement, The Lancet Diabetes & Endocrinology (2019).

10. Nelson B. Freimer et al. Exome sequencing of Finnish isolates enhances rare-variant association power, Nature (2019).

11. Ken Suzuki, Masato Akiyama, Kazuyoshi Ishigaki, et al. Identification of 28 new susceptibility loci for type 2 diabetes in the Japanese population, Nature Genetics (2019). DOI: 10.1038/s41588-018-0332-4

12. Leonard C. Harrison et al, Does rotavirus turn on type 1 diabetes?, PLOS Pathogens (2019).

13. Amit Lalwani et al, β Cell Hypoxia-Inducible Factor-1α Is Required for the Prevention of Type 1 Diabetes, Cell Reports (2019).

14. Nigora Mukhamedova et al. Exosomes containing HIV protein Nef reorganize lipid rafts potentiating inflammatory response in bystander cells. PLoS Pathogens, 2019.

15. Young Joon Suh et al, Glycation of collagen matrices promotes breast tumor cell invasion,Integrative Biology (2019).

16. Fanny Lebreton,et al., Insulin-producing organoids engineered from islet and amniotic epithelial cells to treat diabetes. Nature Communications, 2019; 10 (1)

17. Shady Farah et al. Long-term implant fibrosis prevention in rodents and non-human primates using crystallized drug formulations. Nature Materials, 2019, doi:10.1038/s41563-019-0377-5.

18. James Casella-Mariolo, Lidia Castagneto-Gissey, Giulia Angelini, Andrea Zoli, Pierluigi Marini, Stefan R. Bornstein, Dimitri J. Pournaras, Francesco Rubino, Carel W. le Roux, Geltrude Mingrone, Giovanni Casella. Simulation of gastric bypass effects on glucose metabolism and non-alcoholic fatty liver disease with the Sleeveballoon device. EBioMedicine, 2019; 46: 452

19. Maria Findeisen et al. Treatment of type 2 diabetes with the designer cytokine IC7Fc, Nature (2019).

20. Shiming Peng et al. Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1. Science Translational Medicine, 2019.

21. Britt Burton-Freeman et al. Attenuation of Postmeal Metabolic Indices with Red Raspberries in Individuals at Risk for Diabetes: A Randomized Controlled Trial.Obesity.

22. Nawaz Ahmed, Matthew Tcheng, Alessia Roma, Michael Buraczynski, Preethi Jayanth, Kevin Rea, Tariq A. Akhtar, Paul A. Spagnuolo. Avocatin B Protects Against Lipotoxicity and Improves Insulin Sensitivity in Diet‐Induced Obesity. Molecular Nutrition & Food Research, 2019; 1900688

23. Yuehan Wang, Duck-chul Lee, Angelique G. Brellenthin, Xuemei Sui, Timothy S. Church, Carl J. Lavie, Steven N. Blair. Association of Muscular Strength and Incidence of Type 2 Diabetes. Mayo Clinic Proceedings, 2019.

24. John (Jack) L Leahy, Grazia Aleppo, Vivian A Fonseca, Satish K Garg, Irl B Hirsch, Anthony L McCall, Janet B McGill, William H Polonsky. Optimizing Postprandial Glucose Management in Adults With Insulin-Requiring Diabetes: Report and Recommendations. Journal of the Endocrine Society, 2019;

25. H. Dambha‐Miller, A. J. Day, J. Strelitz, G. Irving, S. J. Griffin. Behaviour change, weight loss and remission of Type 2 diabetes: a community‐based prospective cohort study. Diabetic Medicine, 2019.





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