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Cell:首次发现针对III型CRISPR-Cas系统的蛋白抑制剂

来源:本站原创 2019-10-07 08:47

2019年10月7日讯/生物谷BIOON/---如果说CRISPR复合物听起来很熟悉,那是因为它们是新一波基因组编辑技术的最前沿。CRISPR/Cas系统是目前发现存在于大多数细菌与所有的古菌中的一种免疫系统,被用来识别和摧毁抗噬菌体和其他病原体入侵的防御系统。

在CRISPR/Cas系统中,CRISPR是规律间隔性成簇短回文重复序列(clustered regularly interspaced short palindromic repeats)的简称,涉及细菌基因组中的独特DNA区域,也是储存病毒DNA片段从而允许细胞能够识别任何试图再次感染它的病毒的地方,CRISPR经转录产生的RNA序列(被称作crRNA)识别入侵性病毒的遗传物质。Cas是CRISPR相关蛋白(CRISPR-associated proteins, Cas)的简称,Cas蛋白像一把分子剪刀那样切割细菌基因组上的靶DNA。科学家们已发现他们能够利用CRISPR降解病毒RNA的天然能力,并且使用CRISPR系统从几乎任何一种有机体中移除不想要的基因。

古生菌和细菌的CRISPR/Cas系统保护它们的宿主免受噬菌体和其他的可移动遗传元件的影响。根据最新的分类标准,CRISPR/Cas系统可分为两大类:第1类CRISPR/Cas系统和第2类CRISPR/Cas系统。

第1类CRISPR/Cas系统分为I型CRISPR/Cas系统(标签基因为Cas3)、III型CRISPR/Cas系统(标签基因为Cas10)和IV型CRISPR/Cas系统(标签基因为Csf1)。I型CRISPR/Cas系统可进一步分为I-A(标签基因为Cas8a, Cas5)、I-B(标签基因为Cas8b)、I-C(标签基因为Cas8c)、I-D(标签基因为Cas10d)、I-E(标签基因为Cse1, Cse2)、I-F(标签基因为Csy1, Csy2和Csy3)、I-U(标签基因为GSU0054);III型CRISPR/Cas系统可进一步分为III-A(标签基因为Csm2)、III-B(标签基因为Cmr5)、III-C(标签基因为Cas10或Csx11)、III-D(标签基因为Csx10);IV型CRISPR/Cas系统可进一步分为IV-A和IV-B。

第2类CRISPR/Cas系统分为II型CRISPR/Cas系统,它的标签基因为Cas9;V型CRISPR/Cas系统,它的标签基因为Cas12a(之前称为Cpf1)、Cas12b(之前称为C2c1)和Cas12c(之前称为C2c3);VI型CRISPR/Cas系统,它的标签基因为Cas13a(之前称为C2c2)、Cas13b和Cas13c。II型CRISPR/Cas系统可进一步分为II-A(标签基因为Csn2)、IIB(标签基因为Cas4)和IIC(不存在Csn2和Cas4),V型CRISPR/Cas系统可进一步分为V-A(标签基因为Cas12a)、V-B(标签基因为Cas12b)、V-C(标签基因为Cas12c)和V-U(标签基因为TnpB-like)。VI型CRISPR/Cas系统可进一步分为VI-A(标签基因为Cas13a)和VI-B(标签基因为Cas13b)。

在这些CRISPR/Cas系统中,II型CRISPR/Cas系统就简单得多了,一个Cas9核酸酶利用向导RNA(gRNA)就可以完成识别和切割靶双链DNA,因此II型系统也被称作CRISPR/Cas9系统。

细菌的免疫系统中,CRISPR/Cas9的作用是靶向结合和摧毁侵入性的DNA,并且被作为一种稳健的基因组编辑技术加以使用。噬菌体编码的小分子抗CRISPR蛋白(anti-CRISPR proteins, Acr)能够让Cas9酶失活,从而为基于Cas9的应用提供一种高效的关闭开关。

迄今为止,科学家们已发现作为病毒-宿主细菌军备竞赛的一部分,病毒编码着I型CRISPR/Cas系统、II型CRISPR/Cas系统和V型CRISPR/Cas系统的蛋白抑制剂,但是并不清楚是否存在着针对其他类型的CRISPR/Cas系统的天然抑制剂。

在一项新的研究中,来自丹麦哥本哈根大学的研究人员发现一种针对III型CRISPR/Cas系统的抑制剂--- AcrIIIB1,它是由硫化叶菌病毒(Sulfolobus virus)SIRV2编码的。AcrIIIB1仅抑制由辅助蛋白Csx1的RNase活性介导的III-B CRISPR/Cas免疫反应。相关研究结果发表在2019年10月3日的Cell期刊上,论文标题为“Inhibition of Type III CRISPR-Cas Immunity by an Archaeal Virus-Encoded Anti-CRISPR Protein”。

这些研究人员发现AcrIIIB1似乎并不结合Csx1,但是与两种不同的III-B效应复合物--- Cmr-α和Cmr-γ相互作用。当结合前间隔序列转录本时,这两种III-B效应复合物合成环化寡腺苷酸(cyclic oligoadenylate, cOA),所产生的cOA激活Csx1的RNase活性。

综上所述,这些研究人员推断AcrIIIB1通过干扰一种Csx1 RNase相关过程来抑制III-B CRISPR/Cas免疫反应。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Yuvaraj Bhoobalan-Chitty et al. Inhibition of Type III CRISPR-Cas Immunity by an Archaeal Virus-Encoded Anti-CRISPR Protein. Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.09.003.
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