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Science:重大进展!揭示阿尔茨海默病致病机制

来源:本站原创 2019-08-14 07:13

2019年8月14日讯/生物谷BIOON/---大脑特定区域中过度活跃的神经元被认为是阿尔茨海默病的早期扰动。在一项新的研究中,来自德国慕尼黑工业大学的研究人员首次能够解释这一早期重要的神经功能障碍的原因和机制。他们发现,兴奋性神经递质谷氨酸在活跃的神经元附近持续存在过长时间。这导致这些神经元遭受病理性过度刺激,这很可能是阿尔茨海默病患者学习和记忆丧失的关键因素。相关研究结果发表在2019年8月9日的Science期刊上,论文标题为“A vicious cycle of β amyloid–dependent neuronal hyperactivation”。
大脑海马体中的神经元在阿尔茨海默病的早期阶段就已受到损害,图片来自Y. Zhang und A. Konnerth/TUM。

已出现临床症状的阿尔茨海默病患者的大脑含有较大的β-淀粉样蛋白团块(即斑块)。许多治疗方法集中于清除斑块,但迄今为止这种尝试仅取得了有限的成功。

论文通讯作者、慕尼黑工业大学神经科学教授Arthur Konnerth解释道,“我们更早地检测和治疗这种疾病是至关重要的。因此,我们着重关注过度活跃的神经元,它们在这种疾病的较早阶段出现,而且是早在患者出现记忆丧失之前就已出现。”由于过度活跃,神经回路中连接在一起的神经元不断地接收错误信号,从而导致信号处理受到损害。

Konnerth、他的博士生Benedikt Zott和及其团队成功地找出了在大脑中触发这种早期干扰的原因和触发因素。这一发现可能为新的治疗方法开辟道路。

β-淀粉样蛋白阻断谷氨酸再摄取

神经元使用称为神经递质的化学物质进行相互沟通。作为其中最为重要的化学物质之一,谷氨酸起着激活连接在一起的神经元的作用。谷氨酸被释放在两个神经元之间的称为突触的连接位点上,并且被快速移除以允许传播下一个信号。这种移除涉及所谓的活性泵分子以及谷氨酸沿着附近的细胞膜进行被动转运。

这些研究人员发现高浓度的谷氨酸在高度活跃的神经元的突触间隙中持续存在过长时间。这是由于β-淀粉样蛋白分子的作用:它们阻止谷氨酸从突触间隙转运出来。他们使用来自患者样本的β-淀粉样蛋白分子并使用各种小鼠模型测试了这种机制,都获得了类似结果。

有望开发出针对这种疾病早期阶段的治疗策略

这些研究人员还发现这种神经递质阻断是由早期可溶性β-淀粉样蛋白而不是斑块介导的。β-淀粉样蛋白最初以单分子形式(单体)存在,然后聚集成双分子形式(二聚体)和更大的β-淀粉样蛋白链,最终形成斑块。他们发现谷氨酸阻断是由可溶性的β-淀粉样蛋白二聚体引起的。

正如论文第一作者Benedict Zott概述的那样,“我们的数据为一种特定的β-淀粉样蛋白(即二聚体)的快速直接地发挥毒性作用提供了明确的证据。我们甚至能够解释这种机制。”

这些研究人员如今想要利用这种知识进一步提高他们对阿尔茨海默病细胞机制的理解,从而支持开发针对这种疾病早期阶段的治疗策略。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

1.Benedikt Zott et al. A vicious cycle of β amyloid–dependent neuronal hyperactivation. Science, 2019, doi:10.1126/science.aay0198.

2.Dennis J. Selkoe. Early network dysfunction in Alzheimer's disease. Science, 2019, doi:10.1126/science.aay5188.

3.Direct toxic action of beta-amyloid identified
https://medicalxpress.com/news/2019-08-toxic-action-beta-amyloid.html
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