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Science:为了养活14亿人口,中国在农作物基因组编辑上押下重注

来源:本站原创 2019-08-05 21:25

2019年8月5日讯/生物谷BIOON/---如果高彩霞(Gao Caixia)是一名农民,她可能不会那么引人关注。她在位于北京的中国科学院(CAS)的一个分支机构的办公室里从事科研工作。从她的办公室到大厅,来自一种异常柔软的水稻品种和一种具有特别肥大的穗粒且对一种常见真菌产生抗性的小麦品种的种子在组织培养室中发芽。

走一小段路,就会发现温室里就挤满了野生番茄,它们比驯化品种的番茄要顽强得多,但也结出同样甜美的果实。温室里还有抗除草剂的玉米和土豆,它们被切开后会慢慢变成褐色。在其他的实验室房间里,高彩霞种植莴苣、香蕉、黑麦草和草莓的新品种。

但是高彩霞并不是一名农民,而且无论如何,这种植物聚宝盆也不适合摆上餐桌。她是一位致力于作物改良前沿领域研究的植物科学家。这些不同作物中的每一种都成为传统植物育种者的目标,他们进行了缓慢而艰苦的努力,以便赋予它们更多产、更有营养或更耐寒的特性。但是,通过使用基因组编辑器CRISPR,高彩霞正在以惊人的速度改进它们。

高彩霞是中国政府押注CRISPR可以改变该国食品供应的一个缩影。几年前,作为一种天然的细菌免疫系统,CRISPR在美国和欧洲的实验室中变成了一个强大的基因组编辑器。然而今天,中国发表的CRISPR相关农业论文数量是排名第二的美国的两倍。如何解释这一点呢?高彩霞笑道,“因为我在这里”,她的言辞中充满了强有力的令人眩晕的有感染力的笑声。

2013年8月,她的团队首次利用CRISPR修改了植物DNA,这位50岁的研究人员此后发表了30多篇论文,描述了在各种作物上使用这种基因组编辑器。美国明尼苏达大学植物遗传学家Daniel Voytas发明了一种较早期的基因组编辑系统,并且也采用了CRISPR,他表示,高彩霞是一位“杰出的细胞生物学家,很早就加入了CRISPR,并且刚刚站上了这个潮流的顶峰。”
高彩霞的研究团队在她的北京实验室附近的试验田中培育出CRISPR改良水稻,图片来自Stefen Chow。

但她在中国并不孤单。她的团队是寻求使用利用CRISPR修改作物基因的20个团体之一。 高彩霞说,“所有这些实验室都使用CRISPR进行基础研究。如果没有CRISPR,他们就无法坚持下去。”2017年,中国还将它的努力扩展到海外,在那一年,中国国有企业中国化工集团(ChemChina)以430亿美元收购了总部位于瑞士的先正达(Syngenta)公司,该公司是全球四大农业企业之一,拥有一支庞大的利用CRISPR从事科研研究的研发团队。美国冷泉港实验室植物遗传学家Zachary Lippman说道,这是有史以来中国在收购一家外国公司时花费最多的一次,它创造了政府、产业和学术界之间的亲密关系---一种最终可以将知识产权从大学实验室转移到这家公司的“局面”。

Zhang Bei在先正达北京创新中心领导着一个由50名科学家组成的团队,并且与位于美国北卡罗来纳州达勒姆市的先正达研发中心密切合作。他说道,中国领导人“希望战略性地投资于基因组编辑,并且我的意思是[通过这样做]赶上来。他们也希望成为这一领域的全球领导者。”

中国农业科学院前任院长、农业部副部长李家洋(Li Jiayang)表示,中国可能有一天需要经过CRISPR修饰的植物为其庞大的人口提供足够的食物。李家洋与高彩霞在中国科学院的同一个分支结构从事研究。他说道,“我们必须利用非常有限的自然资源养活14亿人口。我们希望通过在土地上投入最少的肥料和杀虫剂来获得最高产量,并培育具有抗病虫害、抗旱耐盐的超级品种。所有这些都意味着我们需要找到关键基因,并利用它们开展研究。”

然而,在这种努力的成果从实验室转移到农场和餐桌之前,中国需要解决它将如何监管经过CRISPR基因改造的作物---这在许多国家都是一个存在分歧的问题。在2018年的一项震撼大农业的裁决中,欧洲法院裁定这类作物是需要严格监管的转基因生物(GMO)。相比之下,美国农业部(USDA)作出决定:只要基因组编辑植物不是通过转移其他物种的DNA而是通过诱导自然发生的突变或通过传统育种培育出的,就可免受涵盖GMO的法规的约束。

中国消费者对转基因食品持谨慎态度。中国严格限制转基因作物的进口,它种植的唯一转基因食品是供国内消费的木瓜。但对于CRISPR,包括Lippman在内的全球许多植物研究人员都认为中国将追随美国的脚步。
与高彩霞一起从事研究的一名研究人员在北京的一个温室里种植CRISPR改良小麦,图片来自Stefen Chow。

无论中国监管决定的结果如何,它都不会解决CRISPR自身的局限性,特别是对于改变受多个基因影响的作物性状而言。Voytas说道,“我们仍然必须应对很多这样的挑战。”不过,他预计,中国对CRISPR的主要学术和产业推动将在改进技术和新作物方面获得回报。“中国绝对有基础在这些前沿领域做出贡献和发现,特别是如今已进行了这么大的投资。”

高彩霞没有农业背景,十几岁时她并没有梦想成为一名植物科学家。高彩霞笑着说,“如果我那样说,我就是在说谎。”

中国的高中生参加标准考试---高考,他们的成绩决定了特定大学特定专业的录取。高彩霞说,“我原认为做一名医生会很高兴,但我并没有真正达到这个水平。”她在一所农业大学获得了一个职位。“我觉得这很好,这是因为不然的话,我会很尴尬地再回到高中复读一年参加高考。”

无论教育体系如何将国家需求置于个人需求之上,它都有助于为中国建立一个强大的农业研究人群。这个国家用钱支持它。2013年是美国农业部投入的资金数额较为接近的最近一年,在那年,中国农业研究投入的公共资金接近100亿美元,是美国政府花费的两倍多,并资助了1100多家农业研究机构。高彩霞说,“我当然需要申请所有的资金资助,但我获得资助的申请的比例似乎高于世界其他地方。”

在阅读了2012年6月的一项具有里程碑意义的研究---展示了如何将细菌CRISPR系统转化为一种改变基因组的工具---之后,高彩霞并没有立即接受CRISPR。她的实验室当时利用一种更加繁琐的由Voytas发明的基因组编辑器---转录激活因子样效应物核酸酶(TALEN),取得了稳定的成功。高彩霞说,“我们利用TALEN敲除了100多个基因,我们为此感到自豪。你认为,‘一种新技术啊,我们是否应当尝试一下呢?’”
高彩霞和她的团队在北京的这个试验站种植基因编辑小麦,包括经改造后对一种常见真菌疾病产生抗性的小麦品种,图片来自Stefen Chow。

高彩霞的第一次CRISPR成功---她对植物DNA的原理验证---是在水稻中实现的,水稻的基因组大小是人类的八分之一。不过,她很快就解决了小麦问题,小麦有六套染色体,它的基因组大小几乎是人类基因组的六倍。在2014年7月发表在Nature Biotechnology期刊上的实验杰作中,高彩霞团队展示了TALEN或更简单的CRISPR如何抑制一种蛋白的产生,这种蛋白使小麦易受白粉病的影响,白粉病是一种严重破坏小麦收成的真菌病。对于传统的育种而言,“如果不是不可能的话,那将是一场噩梦”,Lippman说,这是因为小麦有这个关键基因的6个拷贝,并且敲除它的所有拷贝将需要好几代人的努力。

CRISPR可以在一个步骤中轻松地修饰几个基因,并且比TALEN更快更简单。但是CRISPR有其局限性:在今年4月19日那期的Science期刊上发表的一篇论文中,高彩霞的实验室表明一种流行的称为碱基编辑器的CRISPR变体会产生许多意想不到的“脱靶”突变。尽管CRISPR有效地敲除了现有基因,将许多植物性状置于其可触及的范围内,但它无法有效地添加新基因。高彩霞说,“我们并不擅长这一点。”没有人擅长这一点。高彩霞指出,她的实验室仅在大约1%的时间里取得成功,但是它---以及植物CRISPR世界的其他实验室---正在试图提高这个成功几率。

CRISPR研究人员还在寻找更简单的方法来让这种基因组编辑器的组分---通常是两个或更多基因---通过坚硬的保护植物细胞的细胞壁。目前,科学家们依赖于繁琐的称为基因枪的注射装置或培养特定的植物感染细菌来递送这种CRISPR系统。但中国新收购的先正达公司可能会有一个更优雅的方法。它的北卡罗来纳州部门已对玉米花粉进行基因改造,将CRISPR系统递送到细胞中,它在那里进行编辑,然后消失。发表在今年4月那期Nature Biotechnology期刊上的初步证据表明这种策略适用于小麦和一些蔬菜品种。

遗传学家Catherine Feuillet说,最重要的是,科学家们仍然需要鉴定出合适的基因来加以操纵。Feuillet之前在拜耳担任作物科学负责人,如今是位于美国马萨诸塞州剑桥市的创业公司Inari Agriculture的首席科学官。Feuillet说,改变一个基因来控制害虫或真菌一直是“生物技术的基础”,但是多个基因---通常未被鉴定出来---影响珍贵的性状,如产量,耐旱性或在不使用农用化学品的情形下存活下来的能力。Feuillet说,“能够预测'如果你进行这种编辑,这就是你所需要的表现'的人是整个游戏的赢家。”
在高彩霞的实验室里,技术人员从小麦种子中提取出未成熟的胚胎,这样他们就能够利用CRISPR编辑它们的基因组,图片来自Stefen Chow。

尽管高彩霞、Bei和中国CRISPR植物界的其他人已准备好推出大量的基因编辑作物,但是他们的政府首先必须阐明它的监管政策。许多农业行业观察家认为,随着公司悄悄地走向未来,美国的公众如何作出反应如何还有待观察。今年2月,由Voytas共同创立的位于美国明尼苏达州明尼阿波利斯市的Calyxt公司为美国市场带来了首个基因编辑食品,即一种利用TALEN构建出的“更健康”的大豆油,它销往食品行业。这家公司声称,这种称为Calyno油的大豆油的反式脂肪含量为零,油酸含量为80%,“三倍的油炸寿命,更长的保质期”。

位于美国特拉华州威尔明顿市的Corteva公司可能会将第一种CRISPR作物推向市场,而且它也远不会有助于养活全世界。Corteva公司---陶氏杜邦公司(DowDuPont)的农业部门,如今更名为一个对消费者友好的新名字---剔除了一个基因,以便改善所谓的糯玉米,它被这个行业用来制作有光泽的纸张和让食物变得浓厚。

Corteva公司首席技术官Neal Gutterson表示,该公司希望它的新的糯性更好的玉米将有助于公众更加熟悉CRISPR编辑食品的概念。他说,“人们不喜欢把科技和食物放在同一个句子里,当然也不喜欢放在同一个短语里。”

对于Corteva公司、先正达公司以及其他两家大型公司---巴斯夫公司和拜耳公司(去年收购了孟山都公司)而言,面临的长期竞争是利用CRISPR开发更好的赚钱大户(serious moneymaker)版本,即一系列具有巨大商业市场的“精英(elite)”作物品种。它们销售了几十种优质玉米种子---比如,一直具有高产量或对除草剂具有可靠抗性的近交品种。构建精英品种所需的遗传纯度通常需要对多代植物进行传统培育,而CRISPR被认为是快速改良它们的最简洁方法。更早期的植物工程方法可能导致不想要的基因组变化,因而必须经过艰苦的筛选。

中国政府表示将支持在2016年发布的五年计划中的现代植物基因组编辑,并且对许多观察家而言,收购先正达公司就证实了这一点。食品科学家Rodolphe Barrangou说,“他们已经有了多年的计划,我认为收购先正达公司从一开始就是这个计划的一部分。”Barrangou是一位开拓性的CRISPR研究员,曾在杜邦公司负责基因组研发,如今在北卡罗莱纳州立大学任职。
通过利用CRISPR让编码一种降解水果中细胞壁的酶的基因失活,先正达公司正在培育一种延长保质期的基因编辑西红柿(右图),图片来自先正达北京创新中心。

Barrangou认为,由于战略原因,中国政府对如何管理CRISPR改良植物保持沉默。“就策略而言,难道他们不可能在准备为自己的产品开绿灯的同时进行宣布吗?”

在先正达公司的北卡罗来纳州部门负责种子研究的Wu Gusui说,现在判断该公司将在中国开绿灯时首先尝试将哪种CRISPR作物推向市场还为时尚早。“它可能是番茄,也可能是玉米,这取决于未来2或3年的进展。”但是他表示,先正达公司认为CRISPR改良玉米是中国的一个大好机会,在中国,玉米的种植面积比其他任何作物都多。每公顷的玉米产量仅为美国的60%,这是因为玉米穗虫经常削弱这种在中国种植的作物。一种真菌在这些被削弱的植物中茁壮生长并产生毒素,这就使得所产生的玉米穗不适合用作动物饲料。因此,中国必须进口大量玉米。(根据美国农业部的统计数据,82%的美国种植的玉米经过基因改造后,具有一个能够抵抗玉米穗虫的细菌基因。)

CRISPR可能让先正达公司快速地修改玉米基因组,从而引入昆虫抗性或其他性状,这会在增强中国的粮食供应同时改变它的农业产业化。Wu说,中国的种子市场有大约3000家公司,但没有一家公司的玉米份额超过10%。“先正达公司非常重视在中国的发展,希望成为一家领先的种子公司。整个中国市场如果按照美国那样进行现代化,就能够变得与美国市场一样庞大。”

在成为中国第一批CRISPR作物中,高彩霞有她自己的竞争者:不同类型的香稻---“它烹制简单,很受欢迎”---以及能抵抗白粉病的小麦。高彩霞说,无论哪种作物首先送到达农民手中,它们很可能早在任何CRISPR衍生性医疗产品到达医生办公室或动物产品上市之前就会到来。作物可能不那么引人注目,但对它们的研究也表现出较少的风险和伦理困境。在中国巨额投资的推动下,它也会走得更远。

问问高彩霞。如果中国监管机构确实为CRISPR改良食品打开了大门,那么在她的一个培养室或温室中培育的作物可能需要多长时间在商业农场上种植?她说,“六个月,这就是为何我们利用CRISPR开展研究。”

当谈及这一点时,高彩霞并没有笑。(生物谷 Bioon.com)

参考文献:
To feed its 1.4 billion, China bets big on genome editing of crops
https://www.sciencemag.org/news/2019/07/feed-its-14-billion-china-bets-big-genome-editing-crops
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