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创新性抗癌疗法 征服急性淋巴细胞白血病

来源:e药环球 2019-07-11 12:20

 

有人说:“大多数儿童急性淋巴细胞白血病能够得到治愈,这是癌症治疗史上最伟大的成功故事。”

对于当父母的人来说,最见不得的就是孩子得病,更不要说孩子得恶性肿瘤了。急性淋巴细胞白血病(简称“急淋”,英文简称ALL)是一种常见的儿童恶性肿瘤,曾经夺走儿童生命的一大杀手。但是,在不到60年时间里,这种病的治愈率已经从0%提高到90%以上。

曙光初现

儿童急性白血病的现代疗法首先要归功于西德尼?法伯(Sidney Farber)博士。这是一位在癌症治疗史上响当当的人物,被称为“现代化疗之父”,哈佛大学附属的丹纳-法伯癌症研究所就是以他和丹纳基金会命名的。

“现代化疗之父”西德尼·法伯博士(图片来源:丹纳-法伯癌症研究所网站)

法伯博士于20世纪40年代在波士顿儿童医院当病理医生。当时人们刚刚找到治愈恶性贫血的方法。恶性贫血是一种由维生素B-12缺乏引起的疾病,其特征是骨髓中大量存在未成熟的红细胞。当时已经发现叶酸可以治疗婴儿期和孕期出现的类似贫血。

法伯博士开始认为急淋有着跟恶性贫血相似的特征,比如不成熟血细胞和贫血,所以想试试叶酸是否能治疗急淋。他在一些患儿中进行了试验,结果不但没效果,并且还使病情恶化了。

于是,法伯博士推断,叶酸可能既刺激了正常细胞的生长,也刺激了白血病细胞的生长,所以他试图用叶酸的拮抗剂氨基蝶呤来阻断这种刺激。这种药物带来了暂时的缓解,患儿的正常血细胞和健康状况都有了短暂的恢复。法伯博士在1948年6月3日的《新英格兰医学杂志》上报道了他的发现,这为20世纪50年代及以后的重大进步奠定了基础。

1950年,格特鲁德?埃利恩(Gertrude Elion)博士和乔治?希钦斯(George Hitchings)博士开发出6-巯基嘌呤(6-MP),这种药能干扰DNA的合成,杀死快速生长的细胞(如白血病)。这两位科学家后来一起获得了1988年的诺贝尔生理学或医学奖。

除了6-MP以外,当时还有糖皮质激素、甲氨蝶呤(另一种抗叶酸药物)也被用于急淋患儿,可以使生存期和生存质量获得短暂的改善。

但这些改善都只是暂时的,因为急淋对这些药物总是会产生耐药性。不过,这些早期的成功引起了科学家们极大的兴趣;更重要的是,科学家们开始有组织地行动起来。由于儿童白血病相对比较少见,因此几个机构的研究人员开始合作,成立了两个多机构组成的“白血病小组”,来加速新疗法的研究。

在1949年至1954年间,科学家们对儿童急淋的化疗药物甲氨喋呤、皮质类固醇和6-MP加以组合,进行了临床试验。使用这些新的化疗药物组合的患儿虽然活得长了一些,但遗憾的是,他们最终仍然全部死亡,通常活不过一年。

整体治疗

圣犹达儿童研究医院( St. Jude Children’s Research Hospital)的现任CEO詹姆斯?唐宁(James Downing)博士曾经说过:“是唐纳德?平克尔(Donald Pinkel)博士将‘治愈’这个词带到了癌症领域。”

1962年,平克尔博士开始担任这家医院的第一任CEO时,儿童癌症被认为都是无法治愈的。由于前面说的这些药物相继在急淋中获得暂时的成功,平克尔博士和同事们把注意力集中在这种疾病上。

他们提出,治愈这种疾病存在四大障碍:耐药性、药物毒性、脑膜复发,以及最重要的——悲观主义。

他们在1962年开始了“整体治疗”(total therapy),这是一项旨在永久治愈急淋的治疗计划,使用新的药物组合来改善治疗反应。因为急淋往往在中枢神经系统中复发,所以他们加用了头部放射治疗,以及把药物注射到脑脊液中。

这种治疗方案取得了重大进展,显着减少了这种类型的复发。最终,在1967年至1968年的第五次整体治疗研究中,治愈率达到了50%,这是第一次获得这么高的治愈率。这一治疗方案至今仍在使用,当然已经经过了许多次的优化:比如,对于预防大多数急淋患儿脑膜复发,放疗已被更好的全身用药和脑脊液给药所取代。

儿童急淋可以治愈!平克尔博士等先后在1971年和1972年两次发表论文阐述这一理念。但许多同仁认为这是不负责任的,会给患者以虚假的希望。当然,事实证明他们错了。

20世纪70年代,对于白血病研究者来说,是一个硕果累累的年代。感染和出血控制的改善、护理水平的提高、公共资源的增加,特别是参与研究的儿童和家庭的勇气和信念,使得平稳、持续地进步成为可能。

由于他的重大贡献,平克尔博士后来获得了包括拉斯克奖在内的许多重要奖项。

靶向治疗

尽管急淋的治疗取得了如此重大的进步,但仍然有一部分患儿治疗效果不好。这部分患儿存在一种染色体异常——费城染色体。费城染色体的出现,是因为发生了染色体的易位——人类的9号染色体与22号染色体发生了一部分的交换,让22号染色体短上那么一截。

这种染色体异常最初是在慢性髓性白血病患者中发现的。后来的事情,大家看e药环球以前推送的文章就知道了:诞生了一种名叫伊马替尼(商品名:格列卫)的药物,这种药把慢性髓性白血病的5年生存率从30%提高到了89%!

并且,具有费城染色体的急淋患儿,也能用伊马替尼治疗,治愈率达到70%!

免疫治疗

2010年5月,当时年仅5岁的艾米丽?怀特海(Emily Whitehead)被诊断出患有急淋。尽管当时儿童急淋的治愈率已经很高,但艾米丽却不幸复发了。经治疗再次缓解后,原计划在2012年2月进行骨髓移植,但艾米丽在移植日期前几周又复发了。医生觉得已经无能为力,建议家长让她回家接受临终关怀。

但艾米丽的父母不愿意放弃。他们听说了一种革命性的新疗法,叫做T细胞疗法(嵌合抗原受体T细胞疗法,简称CAR-T)。2012年4月,艾米丽参加了1期临床试验,成为世界上第一个接受这种治疗的儿童。这个过程包括收集她的T细胞,对其进行基因重排以识别和攻击癌细胞,并将修饰后的细胞输回艾米丽的血液。

在当时,这种治疗是高度实验性的,但这是艾米丽的唯一机会。治疗期间,严重的过度免疫反应一度导致艾米丽发生了器官衰竭,经过治疗才好转。不过,令人难以置信的是,CAR-T疗法终于奏效了!并且,自2012年5月以来,艾米丽一直处于缓解状态。

2017年,美国食品药品监督管理局(FDA)正式批准第一种CAR-T疗法用于治疗复发或难治性儿童和年轻成人急性淋巴细胞白血病。

后记

有一本介绍癌症治疗史的畅销书——《众病之王:癌症传》,后来又有人在这本书的基础上拍摄了一部记录片。书和电影记录了法伯博士、平克尔博士等为癌症治疗做出巨大贡献的医生、科学家,也记录了艾米丽一家和其他积极支持癌症研究和治疗的患者、家属、社会各界人士。

的确,癌症治疗能有今天这样大的进步,就是靠医生、科学家、患者、家属,以及社会各界人士的努力合作才取得的。让我们期待更多更好的治疗早日问世,造福更多患者!(生物谷Bioon.com)

 

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