细胞治疗领域10年里程碑式研究进展（2010—2019年）

细胞治疗包括肿瘤在内等疾病的干细胞治疗和免疫细胞治疗，近年来随着生命科学与医学的快速发展，细胞治疗在炎症、组织再生、抗衰老等多个领域取得了重大的进展，尤其是在癌症治疗、免疫调节、器官退行性损伤修复等医学难题上取得了多项研究突破，相应疾病发生的具体分子机制也得到了更为深入的阐释，为人类健康及疾病治疗作出重大贡献。

如今虽然细胞治疗的发展虽然走上了快车道，但是面对尚未攻克的实体瘤治疗以及比较高的T细胞生产成本， 科学家们依然任重而道远；生物谷将于2019年5月17-18日举办第十届细胞治疗国际研讨会，本次会议的主题是“加快中国细胞治疗产品的上市”，会议将继续以转化医学为切入点，以基础研究与临床应用相结合，邀请国内外顶尖的细胞治疗基础研究和临床专家，瞄准细胞治疗研究的最新研究动态和进展， 围绕上市从细胞治疗的临床监管、治疗规范、细胞治疗安全性，新型细胞治疗技术、实体瘤治疗、肿瘤免疫检查点抑制剂、间充质干细胞临床应用、干细胞移植治疗、基因编辑与细胞治疗、细胞治疗生产制造工艺等热门议题进行讨论。

在细胞治疗大会十周年到来之际，在过去的10年里细胞治疗研究领域都有哪些里程碑式的成果呢？本文中，小编就对2010-2019年细胞治疗研究领域的重要研究成果进行梳理，分享给大家！

会议官网：http://meeting.bioon.com/2019cell-therapies

2010年12月，发表在Nature杂志上的一篇研究报告中，来自美国辛辛那提儿童医院医学中心的科学家们通过研究利用干细胞诱导生成了功能性的人类肠组织，研究者表示，他们这是首次利用培养皿中的人类多能干细胞诱导形成与人类肠组织非常相似的三维结构组织和细胞成分，这一研究成果不仅推动了人类肠道发育、功能及疾病的研究，并向生成用于细胞移植治疗的肠组织迈出了重要的一步[1]。

2011年发表在PNAS杂志上的一篇研究报告中，威斯康辛大学的研究人员发表了他们在胚胎干细胞治疗研究领域取得的重要成果，文章中，研究者证明了来源于胚胎干细胞人类的神经元能够调节宿主神经细胞网络行为，这对于开发针对帕金森病、阿兹海默病、中风和癫痫的新型细胞治疗方法具有非常重要的意义[2]。

2012年1月，来自美国的研究人员在The Lancet杂志上刊文称，他们利用人类胚胎干细胞(hESC)成功治疗了两名患有不同退化性眼疾病的患者，初期研究数据表明hESC细胞疗法不仅安全且显示出了强大的治疗效力[3]；同年8月发表在杂志Blood上的研究报告中，来自中国的科学家成功饥揭示了干燥综合症的重要发病机制，并提出异基因间充质干细胞治疗或是干燥综合征患者的一种有潜力的治疗新途径，研究者指出，间充质干细胞的的免疫调控功能在干燥综合征的发病机制中起着重要的作用，而且基于异基因的间充质干细胞疗法未来或有望治疗干燥综合征患者[4]。

2012年9月份发表在Hepatology杂志上的一篇研究报告中，维克森林大学的科学家通过研究发现，脐带血中的干细胞具有天生迁移到小肠中的能力，这就表明，这类干细胞或有治疗炎症性肠病（IBD）的潜力[5]；10月份，Gupta等人在Science Translational Medicine杂志上发表了他们的最新研究成果，文章中，研究人员在一项临床I期试验中证实，神经干细胞能够成功地植入到患者大脑并似乎会生成了髓鞘组织，研究结果表明，神经干细胞移植一年后在患者的大脑中是安全的，而且移、植的神经干细胞能够在有严重髓鞘形成疾病的患者中生成新髓鞘，有望帮助治疗多种神经性疾病[6]；12月发表在Science Translational Medicine杂志上的一篇研究报告中，来自意大利的科学家们通过对小鼠模型进行研究发现，通过纠正干细胞中的特殊基因突变或有望治疗脊髓性肌萎缩症（SMA），这一新型疗法有望进入临床，未来不仅对于SMA疾病，而且对于治疗如ALS等相似的神经退行性疾病和其它神经肌肉疾病具有重要的意义[7]。

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I型糖尿病由于胰腺中胰岛素β细胞选择性的缺失所引起，在全世界范围内其影响了超过3000万人的健康，尽管的当前有很多疗法，但是患者的平均寿命一般都会缩短5至8年；2013年，发表在Developmental Cell上的一篇研究报告中，来自Valrose生物学研究所的研究人员通过对研究，首次将小鼠导管内皮细胞重编程为胰岛素β细胞，未来或有望治疗人类糖尿病[8]。

2014年1月，一项刊登在Immunity上的研究报告中，华盛顿大学医学院的研究人员有望利用免疫细胞来治愈心脏损伤，研究者在文章中证实，有两种主要的免疫细胞群在心脏中起作用其均属于巨噬细胞，一种细胞能促进了心脏愈合，而另一种则会推动炎症发生，对长期的心脏功能造成不利影响[9]。

2月发表在国际杂志Science Translational Medicine上的一篇报告中，来自纪念斯隆凯特林癌症中心的科学家们进行临床试验发现，通过遗传修饰患者自身的免疫细胞或能治愈88%的急性白血病病人，文章中，研究者对病人机体中的T细胞进行修饰并将该其注入患者体内，结果发现，这些经过修饰的T细胞能够识别并摧毁CD19阳性的癌细胞并能让患者完全产生反应[10]；4月发表在JAMA杂志上的一篇研究报告中，Hsieh等人通过研究开发了一种新型血液干细胞移植技术，其将能帮助那些镰刀状细胞贫血症患者不再需要服用免疫抑制剂药物，并改善患者的生活质量[11]；9月份，刊登在Journal of Clinical Investigation杂志上的一篇研究报告中，来自西南医学中心的科学家通过研究发现，罕见干细胞有望治疗男性不育症，研究者在睾丸中发现一种罕见的干细胞，其能生产名为PAX7的生物标志物，有助于产生新的精子细胞，这可能是恢复男性生育力的关键[12]；同一个月，清华大学的研究人员通过研究开发出了一种基于生物相容、生物可降解的明胶微冷冻凝胶的可注射3D微小细胞生境，或能帮助实现低剂量细胞治疗重症肢体缺血症[13]；10月，发表在PNAS杂志上的一篇研究报告中，来自北京大学的科学家们通过对大鼠研究证实，移植后的神经干细胞能释放多巴胺，帮助缓解帕金森症患者症状，这对于未来科学家们利用干细胞疗法来治疗帕金森症等退行性疾病具有重要意义[14]。

2015年9月，来自宾夕法尼亚大学的科学家们通过研究，成功利用CAR-T细胞疗法对晚期难治性多发骨髓瘤患者进行了治疗，在经过高剂量马法兰和自体移植后输注CTL019后，患者的病情获得了持久的完全缓解[15]。

2016年5月，发表在Journal of Clinical Investigation杂志上的一项研究报告中，来自弗雷德哈钦森癌症研究中心的研究人员通过研究成功利用实验性的T细胞疗法减缓了93%的恶性白血病患者的病情，这种新型疗法有望改善恶性白血病患者的预后和生活质量[16]；6月份，Posey等人在Immunity杂志上刊文称，他们成功利用新型CAR-T免疫疗法对一系列实体瘤进行了治疗，文章中，研究者们构建出表达特定CAR的CAR-T细胞，其中这种CAR特异性地识别粘蛋白1（MUC1）上截断的糖分子，当将这些CAR-T细胞注射回白血病或胰腺癌小鼠体内后，小鼠体内的肿瘤都发生了萎缩且其存活期增加了[17]；7月发表在Stem Cell Reports杂志上的一篇研究报告，来自北京大学的科学家们通过研究找到了利用脂肪干细胞治疗骨缺陷疾病的新靶点，文章中研究者发现了一种microRNA能够通过影响脂肪干细胞的信号调控网络促进骨生成，相关研究结果为利用脂肪干细胞治疗骨质疏松等疾病提供了新的方向[18]。

图片来源：anderst03norma.wikidot.com

2017年10月，来自美国宾夕法尼亚大学的科学家们通过研究成功利用CAR-T细胞疗法抵御HIV的感染，文章中，研究人员开发出一种新策略，其能潜在对病人自身的免疫系统细胞进行基因改造来抵抗HIV感染[19]；同年11月，发表在Nature Medicine杂志上的一篇研究报告中，来自斯坦福大学医学院的科学家们通过研究开发了一种新型的靶向CD22表面分子的新型CAR-T细胞疗法，在I期临床试验中研究者发现，利用这种新型的CAR-T细胞免疫疗法有望治疗B细胞型急性淋巴细胞白血病[20]。

2018年3月，发表在Science Translational Medicine上一篇的研究报告中，来自宾夕法尼亚大学的科学家就通过研究成功利用牙龈中的间充质干细胞来加速伤口的愈合，文章中，研究者阐明了牙龈间充质干细胞加速组织修复的新型分子机制；研究者表示，他们能从牙龈中收获间充质干细胞，并在临床中使用，后期有望利用这些细胞来减少机体组织疤痕的形成、改善伤口愈合，甚至治疗多种炎性和自身免疫疾病等[21]。

2018年6月，刊登在国际杂志Cell上的一篇研究报告中，来自宾夕法尼亚大学的科学家们通过研究利用CRISPR/Cas9改造造血干细胞，从而成功促进CAR-T细胞疗法有效治疗急性髓性白血病[22]；7月，Li等人在Cell Stem Cell杂志上刊文表示，他们成功开发出了CAR-NK细胞疗法，这种新型疗法有望成为免疫治疗界的新宠，文章中，研究人员利用人诱导性多能干细胞培养出的并且以与CAR-T细胞相似的方式加以修饰的自然杀伤细胞（NK细胞）在小鼠模型中能够高效地抵抗卵巢癌[23]；9月一项发表在Nature杂志上的最新研究中，来自英国伦敦大学学院的研究人员通过研究发现，血液中的特殊干细胞能够产生内皮细胞，且所产生的内皮细胞能够添加到血管壁中，这种独特的干细胞有助于修复受损血管，有望治疗心脏病和机体循环系统疾病等[24]；11月，来自日本的科学家在全球首次实现利用iPS细胞成功治疗帕金森病患者，文章中，研究者利用一种新型技术将ips细胞转化为产生神经递质多巴胺的神经元前体细胞（即多巴胺前体细胞），有望治疗帕金森疾病[25]。

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2019年2月，一项刊登在Nature杂志上的研究报告中，来自美国的科学家们通过研究找到了一种抵抗T细胞衰竭，并让CAR-T细胞疗法更加有效的方法，研究者发现了一种名为Nr4a转录因子的蛋白家族在调节与T细胞衰竭相关的基因方面扮演着重要角色，通过对小鼠模型进行研究，研究者证实，利用缺乏Nr4a转录因子的CAR-T细胞治疗能让小鼠机体中的肿瘤缩小，并提高其生存率[26]；3月发表在Science Translational Medicine杂志上的一篇研究报告中，Kansal等人通过研究表示，利用CAR-T细胞有望治疗狼疮，文章中研究者利用经过基因修饰表达靶向CD19的嵌合抗原受体（CAR）的T细胞成功杀灭了两种狼疮小鼠模型中的B细胞，这种疗法能够清除B细胞产生的自身抗体，并延长小鼠模型的寿命[27]。

2019年4月，来自美国波士顿儿童医院等机构的科学家们在PNAS杂志上刊文表示，利用基于纳米抗体的CAR-T细胞有望治疗实体瘤患者，文章中，研究者表示，将来自羊驼体内的微型抗体经进一步缩小后就能形成所谓的纳米抗体，这种纳米抗体或许有望帮助解决癌症领域研究的一个问题，即让CAR-T细胞疗法在实体瘤中发挥作用[28]。

以上便是小编为大家带来的近10年以来科学家们在细胞疗法领域取得的重要研究成果，在参加第十届细胞治疗国际研讨会后，相信大家对目前细胞治疗领域的研究现状能有更好地理解，当然，我们也期待科学家们未来在该领域能取得更多可喜的成果！（生物谷Bioon.com）

参考资料：

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