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新基提交红细胞成熟剂luspatercept的BLA

来源:药明康德 2019-04-07 12:18





4月6日,新基(Celgene)宣布,已为与Acceleron Pharma联合开发的“first-in-class”的红细胞成熟剂(erythroid maturation agent, EMA)luspatercept,向FDA提交了生物制剂许可申请(BLA),并预计在今年的第二季度,也将向EMA提交上市申请。Luspatercept将用于治疗两种疾病导致的贫血,同时降低对输血的依赖。这两种疾病分别是输血依赖型β-地中海贫血症和输血依赖性骨髓增生异常综合征(MDS)。

MDS是一种因骨髓中未成熟血细胞的成熟缺陷,导致不能产生足够健康血细胞的癌症,它的症状包括严重甚至致命的贫血。大约30%的MDS患者甚至会进展为急性骨髓性白血病(AML)。MDS发病年龄在70岁上下,诊断后的平均生存期约为2.5年。目前,MDS几乎没有获批的治疗选择。促红细胞生成素刺激剂(ESA)不能解决潜在的红细胞(RBC)成熟的缺陷,因而疗效有限。RBC输血对于MDS患者来说常常是必需的。因此,MDS患者急需有效的新疗法来缓解疾病。

几十年来,成人β-地中海贫血症的治疗仅限于输血和使用铁螯合剂。减少输血负担将为这种罕见血液病患者向前迈出的重要一步。

作为一款“first-in-class”的EMA,luspatercept被认为可以调节晚期RBC成熟,提高血红细胞的生成和成熟,从而治疗不同疾病导致的贫血,并降低对输血的依赖。Luspatercept是一种可溶性融合蛋白,它由人免疫球蛋白G1的Fc结构域连接修饰后的活化素受体IIB(ActRIIB)的细胞外结构域组合而成。

Luspatercept可能的作用机理是通过与特定调节晚期RBC生成的转化生长因子(TGF)-β超家族配体(如GDF11的配体)结合,起到促进红细胞成熟的作用。TGF-β超家族调节Smad2/3信号通路,该信号通路参与无效的RBC生成。在临床前研究中,luspatercept已被证明可作为TGF-β配体的配体陷阱,导致异常Smad2/3信号通路的减少,进而促进晚期RBC前体的分化和成熟。

本次上市申请的提交是基于luspatercept分别在治疗β-地中海贫血症的3期试验BELIEVE中,和治疗MDS导致贫血的3期临床试验MEDALIST中,表现出的良好的疗效。BELIEVE的试验结果显示,在与安慰剂相比,luspatercept能使β-地中海贫血症患者的输血负担比基线至少降低33%,在第13周到第24周的连续12周治疗期间至少减少2个输血单位。BELIEVE的试验结果显示,luspatercept能使MDS患者实现12周无需输血。

新基首席医学官Jay Backstrom博士说:“对MDS和β-地中海贫血症患者而言,他们对因疾病而带来慢性贫血有着很高的未满足医疗需求。目前作为一线疗法的长期输血可带来一系列的副作用,特别是过量的铁。本项申请的提交将为这些患者带来新的治疗选择。新基期待着监管机构密切合作,以期将luspatercept尽早带给那些饱受严重血液疾病困扰的患者。”(生物谷Bioon.com)
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