胃肠道间质瘤新药！KIT/PDGFRα激酶抑制剂ripretinib展现强劲疗效，再鼎医药引入中国开发
来源：本站原创 2019-11-04 16:32
2019年11月04日讯 /生物谷BIOON/ --再鼎医药合作伙伴Deciphera Pharmaceuticals是一家专注于解决肿瘤耐药关键机制的临床阶段生物制药公司。近日，Deciphera公司公布了广谱KIT和PDGFRα抑制剂ripretinib一项正在进行的I期研究的最新数据，该研究评估了ripretinib用于二线、三线、≥四线治疗胃肠道间质瘤（GIST）患者。最新结果来自接受每日
2019年11月04日讯 /生物谷BIOON/ --再鼎医药合作伙伴Deciphera Pharmaceuticals是一家专注于解决肿瘤耐药关键机制的临床阶段生物制药公司。近日，Deciphera公司公布了广谱KIT和PDGFRα抑制剂ripretinib一项正在进行的I期研究的最新数据，该研究评估了ripretinib用于二线、三线、≥四线治疗胃肠道间质瘤（GIST）患者。
最新结果来自接受每日一次（QD）150mg剂量ripretinib作为起始治疗的142例GIST患者的数据，该剂量目前正用于注册研究INVICTUS和INTRIGUE。截至2019年8月10日，采用实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST v1.1）确定的客观缓解率（ORR）、中位缓解持续时间（DOR）、中位无进展生存期（mPFS）和平均治疗时间如下表所示：
研究中，ripretinib的耐受性良好，更新的不良事件与之前公布的I期研究中GIST患者的数据一致。发生在＞5%患者中的3级或4级治疗引起的不良事件（TEAE）为脂肪酶水平升高（n=25，18%）、贫血（n=11,8%）和腹痛（n=11，8%）。
上述结果表明，在晚期GIST患者中，ripretinib在推荐剂量150mg QD下显示出令人鼓舞的临床治疗效果，二线或多线治疗具有良好的耐受性。
来自I期扩展研究2线患者的数据显示中位PFS为46.4周，支持了正在进行的III期INTRIGUE研究，该研究正在比较ripretinib和舒尼替尼（sunitinib）二线治疗GIST患者。
来自I期扩展研究≥4线患者的数据，支持了关键性III期INVICTUS研究（NCT03353753）并与ESMO 2019大会上公布的INVICTUS研究的阳性结果一致。该研究评估了ripretinib作为≥4线疗法治疗129例晚期GIST患者（ripretinib n=85，安慰剂n=44），结果显示研究达到了主要终点：与安慰剂组相比，ripretinib治疗组疾病进展或死亡风险显著降低了85%（HR=0.15，p＜0.0001）、无进展生存期显著延长（中位PFS:6.3个月[27.6周] vs 1.0个月[4.1周]）。次要终点总缓解率（ORR）方面，ripretinib治疗组与安慰剂组相比大幅提高（ORR:9.4% vs 0%，p=0.0504），但没有达到统计学显著性。在次要终点总生存期（OS）方面，ripretinib治疗组与安慰剂组相比显著改善（中位OS：15.1个月 vs 6.6个月，HR=0.36，名义p=0.0004）。由于ORR没有达到统计学显著性，因此没有对OS进行正式检验。安慰剂组的OS数据包括接受安慰剂治疗病情进展后转向ripretinib治疗的患者数据。
基于INVICTUS研究结果，Deciphera公司计划在2020年第一季度向美国FDA提交一份新药申请（NDA），寻求批准ripretinib用于先前已接受过伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼治疗的晚期GSIT患者。今年6月，美国FDA授予了ripretinib治疗既往已接受过伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼治疗的晚期GIST患者的快速通道资格。
Decriphera公司执行副总裁兼首席医疗官Matthew L.Sherman医学博士表示：“这些最新结果继续强调了我们候选产品ripretinib的潜力，表明该药继续在已接受伊马替尼治疗的GIST患者中显示出强大的临床效益，特别是在二线治疗中。这些结果增强了我们对正在进行的关键III期临床研究INTRIGUE的信心，该研究旨在支持ripretinib用于二线GIST患者的潜在监管批准。”
ripretinib分子结构（图片来源：medchemexpress.cn）
ripretinib是一款KIT/PDGFRα激酶开关调控抑制剂，用于治疗KIT/PDGFRα驱动的胃肠道间质瘤（GIST）、系统性肥大细胞增多症（SM）以及其他癌症。ripretinib特别设计通过抑制KIT和PDGFRα的广谱突变来改善胃肠道间质瘤患者的治疗。 ripretinib可阻断胃肠道间质瘤中涉及的第9、11、13、14、17、18外显子中的起始和继发KIT突变以及SM中发现的原发性KIT第17号外显子D816V突变。 ripretinib还抑制第12、14、18外显子中的原发性PDGFRα突变，包括涉及第18外显子D842V突变的胃肠道间质瘤。
今年6月，再鼎医药从Deciphera公司获得ripretinib在大中华区（中国大陆、香港、澳门和台湾）开发和推广的独家许可。根据协议条款，Deciphera公司将获得2,000万美元的现金预付款，并有资格获得最高达1.85亿美元的潜在开发和商业里程碑付款。此外，再鼎医药将根据ripretinib在大中华区的年度净销售额向Deciphera支付特许权使用费。
值得一提的是，去年6月，基石药业与Blueprint达成独家合作及授权协议，获得了在三款化合物（avapritinib、BLU-554、BLU-667）在大中华区开发和商业化的独家权利。其中，avapritinib也是一款强效、高度选择性KIT和PDGFRA抑制剂。在美国和欧盟，avapritinib已经提交上市申请，治疗：（1）携带PDGFRA基因18号外显子突变的GIST患者，不论之前接受的疗法如何；（2）四线GIST患者。（生物谷Bioon.com）
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