权威报告：运用基于风险的监查 让临床试验质量审核更高效

最佳的临床试验监查方法，是侧重于关键需求的方法，而不是对可能影响患者安全或数据完整性的所有问题全包全揽。最好的方式，是采用基于风险的监查（risk-based monitoring，RBM），或更为全面的基于风险的质量管理战略（risk-based quality management，RBQM）。

FDA要求临床试验申办者，“提供监查，确保充分保护受试者的权益、福利和安全，以及提交给FDA的数据质量。”但由于行业一直认为，采用全面和资源密集的方法，是获得高质量结果的最佳方法，因此传统上，一直采取现场监查与100%源数据验证（source data verification，SDV）审核临床试验质量。这样的方法，不仅昂贵、费时，也不能保证质量。

监管机构已经认识到，最好的方式，是采用基于风险的监查（risk-based monitoring，RBM），或更为全面的基于风险的质量管理战略（risk-based quality management，RBQM）。FDA在2013年推荐采用RBM；并在2016年采用经修订的ICH-GCP E6-R2指南，其中将RBM确定为所有临床试验的强制要求。在今年发布的《行业指南：基于风险的临床研究监查问答》（草案）中，FDA重申：“基于风险的监查，是使申办者能够在临床研究过程中识别确定和解决问题的重要工具。”

近日，临床研究组织协会（Association of Clinical Research Organizations，ACRO）发布调研报告，详细分析了ARCO成员在临床试验中运用RBM的情况。

RBM与RBQM方法

作为质控活动的基础，RBM是一种适应性的临床试验监查方法，能够将监查重点和活动，导向对于受试者安全与数据质量最为需要的方面。RBM的两个主要组成部分是现场和集中监查（onsite and centralized monitoring）。现场监查包括源数据验证（source data verification， SDV）与源数据审核（source data review， SDR）的组合。SDV是临床试验监查的基本事实核查过程，通过对病例报告与原始来源进行交叉核查，确认数据的准确性，确保试验可以重复。SDR与SDV不同，不涉及对病例报告表的检查。SDR涉及到审查源文件记录与方案合规性，相关方面必须确保关键流程与源文件记录充分，符合药品临床试验规范（GCP）要求。电子数据记录的不断发展，集中监查（central monitoring，CM）得到越来越多的应用，使得文件审查、数据审查和分析都可以远程开展，不一定需要向研究场所派遣检查员。FDA与EMA指南文件，现已将QBD与SDV、SDR、CM视为基于风险的质量管理（RBQM）整体方法的一部分。

在2019年7月举行的一次FDA研讨会上，FDA药品审评与研究中心科学调查办公室主任David Burrow博士指出，在现行的临床试验环境中，FDA强烈鼓励采用临床试验监查，把质量挺在前边，以质量为中心。在这种情况下，更为恰当的做法，是将RBM视为“不会产生重要差错”的基于质量的体系的一个方面。

但一些人士认为，RBM本身是目的，而不是一个整体上基于质量体系的工具。在某些情况下，行业可能只是试图在已经制定的协议基础上，采用RBM战略。这种做法不太可能成功，还会增加不必要的成本。为了全面实施RBQM，FDA制定了三个需要按顺序执行的必要步骤。首先，合同研究组织（CRO）必须在试验前和试验期间开展。其次，应根据风险评估期间确定的因素，制定明确的研究方案。最后，根据风险评估与研究方案，量身定制RBM方法。

重要的是，向RBQM迈进，不仅是美国的监管重点，也是全球的监管重点。EMA对用于改善临床试验监查的质量衡量标准，接受程度更深。2013年，EMA发布了临床试验中，基于风险的质量管理指南。尤其值得注意的是，在RBQM顺序流程方面，EMA和FDA指南高度一致：“应在方案设计开始时，就将（风险）降低措施纳入方案和其它与试验相关的文件（例如监查计划）。”

基于质量源于设计（quality-by-design，QbD）的，为临床试验监查提供了全面质量管理方法。QbD在最初的设计阶段，将质量整合到临床试验方案中，帮助确保监查策略优先考虑对于患者安全和数据完整性至关重要的因素。

在临床试验领域，RBM并非新概念。银行业与航空工业运用RBM，已有很长历史。临床试验中运用RBM，也超过10年时间。据统计，2016年，纳入RBM的新临床试验占比为18%， 2017年和2018年，这一占比分别上升至41%和61%。但由于不同的组织，对RBM的定义各有差异，因此，很难准确说明RBM在临床试验中的流行程度；也无法回答在基于质量的体系中，RBM方法的实施是否适当的问题。尽管如此，大量的证据表明，在临床试验监查中，RBM所发挥的作用越来越重要。

ACRO调研结果：RBM使临床试验质量核查更有效

临床研究组织协会（ACRO）的成员包括多家知名的合同研究组织公司。近日，ARCO发布了对成员组织在临床试验中运用RBM的调研报告。

下图为这次调研的结果小结。申办方反映，采用RBM方法，加快了质量审核流程，使临床试验质量核查更加有效，有助于更快捷地将数据提交给FDA，能够更快地为患者提供所需的疗法。报告显示，当公司通过RBM模型核查数据时，合同研究组织与申办方更有可能更早地检测到质量问题，并在临床试验场所快速整改。对于临床试验中的患者安全而言，这种监查方法最至关重要。

与100%的SDV和现场核实相比，RBM的时间消耗和资源消耗更少，可以提供更好的质量，这似乎与直觉相反。合同研究组织越来越多地将RBM纳入临床试验监查中，不仅是为了响应监管机构的要求，还在于行业将RBM和QbD战略适当纳入基于体系的路径，可以为申办方带来直接获益，改进临床试验数据的质量。随着临床试验越来越多，情况越来越复杂，预期RBM方法的重要性，将持续增加。ACRO表示，将继续与FDA合作，鼓励整个行业更广泛地采用RBM。

临床试验中RBM应用不足

RBM可以改善临床监查流程，同时降低成本和对资源的占用。但在临床试验中，RBM方法并未得到充分应用。调研报告列举了面临的多项挑战。这些挑战，可能限制了以知觉管理和期望管理为中心的RBM在更大范围内的应用。一些公司错误地认为，传统监查方法风险较低，数据检查策略更安全，完整的SDV是确保数据质量的最佳方法。2017年，Hurley等发表于Trial上的一项对132项学术主导的临床试验的调研结果发现，实施RBM面临的很多障碍，是由于研究者对流程的了解不充分所致，包括对成本收益的误解，以及对RBM缺乏了解。

ARCO的这份调研报告显示，行业在促进RBM的运用方面，面临多项重大挑战。“变革管理”是行业所面临的挑战之一。由于RBM方法需要多个利益攸关方参与，包括合同研究组织、申办方和研究场所，如果采纳RBM方法，都必须承诺放弃曾经旧有的临床试验监查方法。此外，这些利益攸关方，只是成果管理制有效运作所需机制的一部分。其它需要无缝结合、运行流畅的组成部分，包括初始风险确定，以及更为广泛质量管理体系的组成部分，例如数据科学和临床运行。此外，所有这些部分，都必须以产生成本效益的方式运行。例如，尽管在临床试验中引入集中监查（central monitoring，CM），可以提高患者安全性，但如果在引入CM的同时，继续保持100% SDV的方式，实际成本肯定会增加。此外，RBM需要按顺序操作，首先需要适当的风险评估，然后制定明确的研究方案。

另外的挑战在于，行业不仅需要在基于质量的体系内整合所有RBM步骤，还需要建立不同利益攸关方之间的数据保管链（chain of custody）。如果在某些情况下，申办方负责电子数据采集，合同研究组织负责数据管理，另一方负责集中监查，导致数据和数据源无法集中维护，各方难以访问。由于客观上存在这些难点，使得一些公司不愿意放弃传统的临床试验监查方法。

充分推动RBM实施

尽管在过去几年中，RBM已成为临床试验中更常见的要素，但ACRO仍然认为，RBM并没有得到充分利用。之前的相关调研显示，多位受访者采用RBM，是为了满足监管要求，表明如果业界强调采用RBM是监管机构认可的指导方针，可能会扩大RBM的接受范围。因此，为了鼓励更广泛地实施RBM，ACRO建议FDA授予RBM最佳实践地位。

其它潜在的推动因素，包括为研究者提供额外培训，以更好地了解实施RBM的益处然而，对于缺乏时间和资源来应对临床试验监查复杂性的公司和研究者，只是加强RBM培训，并不足够。RBM本身属于一种风险降低机制，需要融入基于整体体系的临床试验监查方法中。合同研究组织可以帮助申办方，将“数据知识”（或公司对拥有的所有相关药品知识）的概念整合到基于体系的方法中，而不是仅仅专注于符合申办方战略目标的RBM的特定部分，例如减少SDV和现场监控。

具有丰富临床试验监查经验的合同研究组织，非常适合指导申办方完成此过程，帮助将RBM的多个组件精细地调校到满足优化数据完整性和患者安全性的要求。对于某些临床试验，从表面上看，尝试从这些组件中选择几个，似乎能够派上用场，但这种零敲碎打的方式，存在成本增加（没有删除不必要的步骤），或降低质量（没有增加关键步骤）的风险。合同研究组织可与申办方合作，编制RBM要素清单，并就如何将这些要素没有差别地纳入基于质量的体系提出建议。应该强调，RBM可能不会立即节省费用；但可以通过更广泛地采用RBM方法来提高效率。

ARCO的调研报告建议申办方尽早与合同研究组织合作，建立临床试验数据保管链（chain of custody）。这种合作，应在试验规划过程的早期就开始，以便各方了解集中监查所需的数据的位置，以及授权可以访问数据的人员（包括电子日志、电子数据采集、成像记录等）。

最后，实施RBM，还需要行业接受在临床试验监查的变化，并创建新的角色，例如风险管理经理（risk manager），以及拥有临床和数据分析技能的集中监查员（central monitor，CM）。新、旧技术的整合也很重要。例如，通过制定策略，将CM采集的数据整合到临床试验管理系统中，使得临床研究助理能够方便地使用这些数据。

RBM是临床试验监查的核心。监管机构日益鼓励，作为基于风险的质量体系（RBQM）一部分，将RBM投入运用。越来越多的证据表明，行业可以将RBQM视为确定临床试验期间问题的最佳实践。其它的多个行业，早已将RBM作为降低已识别风险的方法。然而，即便监管机构发布指南已经有5年多时间，但申办方对于完全接受RBM，还存在一定程度的抗拒。在某种程度上，这样的抗拒，是出于对变革的本能抗拒；另一方面，则是由于对实施基于体系的办法的复杂性所致。虽然行业在实施RBM上面临的挑战令人望而生畏，但绝非不可克服。在RBQM和RBM实施方面，拥有丰富经验合同研究组织，具有独特优势，能够通过风险评估和监查活动与申办方合作，确保在临床试验整个生命周期中的受试者安全与数据质量。(生物谷Bioon.com）