类风湿生物制剂现状分析： 原研药需降价、仿制药需尽快上市
来源：动脉网 2019-09-13 06:45
生物制剂是近几年来迅速发展的制药领域，其重要的应用之一便是自身免疫疾病，其中包含类风湿关节炎和强直性脊柱炎。然而该领域的原研生物制剂在中国市场的表现却不尽人意，其中还包括连续7年成为全球销售额第一的修美乐。RA和AS在我国的发病率高但缺乏有效治愈手段类风湿关节炎(RA， Rheumatoid Arthritis) 是一种以侵蚀性关节炎为主要临床表现的自身免疫病。罹患RA之后，患者最终将会关节畸形和
生物制剂是近几年来迅速发展的制药领域，其重要的应用之一便是自身免疫疾病，其中包含类风湿关节炎和强直性脊柱炎。然而该领域的原研生物制剂在中国市场的表现却不尽人意，其中还包括连续7年成为全球销售额第一的修美乐。
RA和AS在我国的发病率高但缺乏有效治愈手段
类风湿关节炎(RA， Rheumatoid Arthritis) 是一种以侵蚀性关节炎为主要临床表现的自身免疫病。罹患RA之后，患者最终将会关节畸形和功能丧失，同时可并发肺部疾病、心血管疾病、恶性肿瘤及抑郁症等。流行病学调查显示，中国RA发病率为0.42%，总患病人群约500 万。强直性脊柱炎（AS， Ankylosing Spondylitis）是一种慢性炎症性疾病，主要侵犯骶髂关节、脊柱骨突、脊柱旁软组织及外周关节，并可伴发关节外表现，严重者可发生脊柱畸形和强直。我国患病率初步调查为0.3％左右。目前，医学界对于RA和AS的发病机制尚不明确，也使得两种疾病无法完全根治，而是通过达标治疗（treat-to-target）控制病情、减少致残率，改善患者的生活质量。
生物制剂DMARDs的使用可以有效控制病情
根据我国RA和AS的治疗指南，药物治疗方案中，主要包括非甾类药物（NSAIDs）、DMARDs、糖皮质激素和植物药四种药物，其中，DMARDs分为合成DMARDs和生物制剂DMARDs。糖皮质激素虽然具有高效抗炎和免疫抑制作用，迅速缓解患者病情，但长期使用副作用明显，因此在较长时间内临床医师很少将糖皮质激素用于治疗中。而生物制剂DMARDs则是靶向治疗，在临床表现具有较为明显的优势。有试验数据表明，在单用TNF-α生物制剂DMARDs或联合传统合成DMARDs，可以有效缓解病症，大多数RA或AS患者可在3～6个月实现临床缓解或低疾病活动度。另外，生物制剂从使用上来讲，安全性相对较高，副作用小。
生物制剂产品在我国的现状及原因
现状：全球药物市场TOP10中生物制剂占据多席，在国内市场却销售惨淡
2018年全球药物排名前十位中，与自身免疫疾病有关的药物占据3位，分别为艾伯维的Humira、辉瑞的Enbrel和罗氏的Rituxan，三款药物适应症均包含RA和AS。值得一提的是，Humira以199亿美元，高于第二位100亿美元的销售额连续7年位居榜首，Enbrel和Rituxan也分别以71和68亿美元左右分列第五和第八位。
然而，纵观国内生物制剂市场，这些原研产品的销售额却表现平平，甚至在全球药物市场的“药王”的Humira在中国也出现销售遇冷的情况。
原因：高昂的治疗费用等因素抑制原研产品的销售表现
从上述销售额可以看出，这些原研生物制剂在国内上市多年以后的销售额，依旧与国产生物类似物的销售额差距巨大，主要原因体现在以下几个方面：
原因一：原研产品治疗费用昂贵
在不考虑患者援助计划（PAP）的情况下，患者使用原研生物制剂的年费用都在10万以上，甚至最高可达22万元，相比之下国产生物类似物则亲民很多，年费用最高的益赛普也在10万以下，在8万元左右。由于类风湿关节炎属于终生用药的疾病，高昂的治疗费用已经使得大部分国内患者对原研产品望而却步。
原研产品PAP力度较大，但适用人群范围较窄。在考虑PAP的的情况下，患者使用原研产品的年费用大幅下降，最高降幅可达68%。但是，一方面，PAP的申请条件较为苛刻，实际适用人群并不是很多；另一方面，对于大多数患者而言，PAP之后的价格也较难接受。
原因二：原研产品未能顺利进入国家医保目录
2017年初，TNF-α抑制剂（通用名：注射用重组人II型肿瘤坏死因子-抗体融合蛋白）纳入新版全国医保，意味着使用国产生物类似物的患者年费用将进一步下降。另外，国产生物类似物进入医保后，其年费用会使很多原采用非甾类消炎药的患者容易接受，从而改变用药方案。
相反，原研产品则被国家医保拒之门外。虽然，原研产品被纳入了某些省份的医保或大病医保的范围，但由于惠及的区域有限、患者数量较小，并且报销后的年花费，许多患者依旧难以承担，因此，从实际的销售表现来看收效甚微。
原因三：原研产品销售团队人手不足
对于药企来说，销售团队人员的数量将直接影响药品的进院情况，从而直接体现在产品销售额的数据上。国内生物类似物或上市时间较早有充分的时间布局自建销售团队，或采用自建团队和第三方团队共同推广的模式，以扩大覆盖的医院范围，增加销售额。原研厂家则采用自建团队进行推广，人数较少，覆盖及推广效率大大降低。
总体而言，高额的治疗费用，提高了患者选择原研产品的费用门槛，限制了绝大多数的患者的使用，是原研产品在国内市场销售遇冷的最主要原因。同时，国产生物类似物被纳入国家医保之后，与原研产品的价格差距再次拉大，更加稳固了国产生物类似物的行业地位。另外，国产生物类似物凭借销售团队人员数量的优势，不断扩大覆盖医院数量，稳定自身地位的同时，也限制了原研产品的市场份额。
国内生物制剂市场未来趋势预测
《2018年类风湿关节炎治疗指南》中指出，在北美，生物制剂DMARDs的使用率为50.7%；而我国一项风湿免疫注册登记研究显示，我国生物制剂DMARDs的使用率仅为 8.3%。据估计，我国生物制剂领域市场规模将达到300亿元，其中TNF-α抑制剂在中国的市场规模有望达到200亿元。然而根据三生制药的年报，益赛普2018年销售额达到11.11亿元，占市场份额的60%左右，据此估计国内使用生物试剂的市场规模不足20亿元。由此可见，我国生物制剂市场仍存在大量未满足的需求。这也是原研厂家与国产厂家争相抢夺国内生物制剂市场的主要原因。
趋势一：如现有原研生物制剂被纳入国家医保范围，销售额可能大幅增长
3月13日，国家医疗保障局就《2019年国家医保药品目录调整工作方案（征求意见稿）》公开征求意见，标志着2019年国家医保药品目录调整工作正式启动。在经历2017年医保谈判失利之后，该如何制定新的医保谈判策略是原研生物制剂药企亟需解决的问题。虽然谈判成功与诸多因素有关，但降价是几乎成为纳入医保范围的必要条件，对于像生物制剂的高价产品市场普遍预测降价幅度可达50%，甚至更高。
由于原研产品专利大部分在2018年或之前已经到期，众多国内药企开始开展生物类似药的临床试验，这对于原研产品现在的销售状况来说，这是一件非常不利的事情，因此进入医保便成为原研生物制剂厂家改变目前格局的重要途径。如果可以顺利的被纳入医保，在药品销售量大幅增长的同时，将会抵消降价带来的副作用，从而逐渐实现销售收入的增长。
从目前的政策导向来看，医保局在加大力度纳入独家创新药的力度，因此现有原研产品纳入医保范围的可能性还是比较可观的。进入医保之后，并不意味着药企的任务已经完成，如何扩大进院的范围，进一步增加销售量，将成为药企后续需要考虑的主要问题。
趋势二：国产生物类似物试验进度加快，预计2019年开始陆续上市
生物制剂的国内市场潜力巨大，加之原研产品专利纷纷到期，因此吸引了许多国内生物制药企业的关注。目前，自身免疫疾病生物制剂DMARDs以TNF-α抑制剂和托珠单抗的试验为主，另外还有以CD20单抗和CTLA-4等为靶点的生物类似物的研究。
我国在研TNF-α抑制剂根据药物类型的不同，可以分成3类：依那西普类似药（融合蛋白）：除已上市的三家药企外，齐鲁制药研发进展最快，已经进入临床Ⅲ期。英夫利西单抗类似药：嘉和生物在进行临床Ⅲ期。阿达木单抗类似药：研发企业众多，至少有27家企业在研。其中研发进展最快的是百奥泰，已经于2018年8月份申报上市，紧随其后的海正药业、信达生物以及复宏汉霖也纷纷提交上市申请。
托珠单抗类似物：除金宇生物、百奥泰均已进入III期临床试验，还有4家国内生物制药企业处于I期临床阶段。由此可见，阿达木单抗的类似药最早可以在2019年年底上市开始销售，其他各类生物类似物均已经有企业在进行三期临床试验。
价格策略：国产生物类似药研发成本相较原研生物制剂低很多，这使得即使国产生物类似药降低价格，仍然可以存在较为可观的利润空间，类比依那西普和其类似药的价格关系。另外一方面，由于国内生物制剂市场缺口较大，因此对于国内药企来说，即便降低价格，仍然可以获得可观的收益。因此，预计国内的药企仍会采用低价进入市场的策略来占据市场份额。同时，如果某一制药企业可以突出重围，成为国内市场某一款的首仿制药，其不仅享有定价的主动权，还享有巨大的市场增长空间。
趋势三：谁将成为这场盛宴的最终受益者？
在各大药企业争相抢夺生物制剂市场，丰富生物制剂产品种类的时候，患者无疑是第一受益者。由于自身免疫疾病无法根治，需要长期服药控制病情，当市面上产品选择多的时候，尤其是众多国内药企纷纷开始研发生物类似药，产品价格将会进一步下降，这将使得更多的患者可以负担起生物制剂的费用，而非持续采用副作用较大的非甾类药物或糖皮质激素去缓解病症。
面对巨大的市场空白，国内药企较低的研发成本，可以快速收回，从而实现盈利，药企无疑也是这场竞争中受益者之一。但未来国内药企除面临上市申请的漫长等待，还要考虑纳入医保、进院等问题，同时随着市场参与者的增多，竞争压力加剧，能否实现销售额的持续增长，保持市场份额是国内药企需要解决的下一个难题。(生物谷Bioon.com）
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