进军KRAS领域！诺华与Mirati达成战略合作开发KRAS G12C抑制剂，紧追安进AMG510
来源：本站原创 2019-07-12 18:59
2019年07月12日/生物谷BIOON/--Mirati Therapeutics是一家临床阶段的靶向肿瘤学公司。近日，该公司宣布已与诺华达成一项临床合作，评估MRTX849与TNO155组合疗法治疗携带KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者。这2种药物中，MRTX849是Mirati公司的一款KRAS G12C抑制剂，TNO155则是诺华公司的一款SHP2抑制剂。根据非独家合作条款，Mirat
2019年07月12日/生物谷BIOON/--Mirati Therapeutics是一家临床阶段的靶向肿瘤学公司。近日，该公司宣布已与诺华达成一项临床合作，评估MRTX849与TNO155组合疗法治疗携带KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者。这2种药物中，MRTX849是Mirati公司的一款KRAS G12C抑制剂，TNO155则是诺华公司的一款SHP2抑制剂。根据非独家合作条款，Mirati将赞助该试验，诺华和Mirati将共同监督和分担联合治疗的临床开发活动费用。诺华将免费提供TNO155。
SHP2是通过RAS/MAP激酶途径传递细胞信号的一个重要介质，在各种类型的癌症中经常过度活跃。临床前数据显示，基于互补的作用机制，将一种KRAS G12C抑制剂与一种SHP2抑制剂进行联合用药具有提高的抗肿瘤活性。
Mirati Therapeutics公司首席科学官兼执行副总裁James Christensen博士表示：“在我们的非临床研究中，与单用一种药物相比，将MRTX849与一种SHP2抑制剂联合用药对KRAS信号传导有明显的影响，并导致对某些肿瘤的抗肿瘤活性显著增加。我们相信这种合作将加强和扩大我们的KRAS项目，潜在地提高MRTX849的疗效，并为传统上对其他疗法表现出耐药的KRAS G12C突变患者带来另一种治疗选择。”
MRTX849是一种研究性口服小分子，可强效和选择性地抑制含有替代突变（G12C）的KRAS，该突变存在于约14%的肺腺癌、5%的结直肠癌、1-3%的其他实体瘤中，目前为止还没有针对这种突变的药物获批。以KRAS G12C突变为特征的肿瘤通常与预后不良和对治疗的抵抗有关，而这些突变的患者很少有治疗选择。目前，MRTX849正在一项I/II期试验中进行评估，该试验治疗的患者经分子鉴定为KRAS G12C阳性晚期实体瘤。
KRAS领域：安进AMG510摘取“圣杯”
今年6月，在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，安进公布了KRAS抑制剂AMG510的首批人体临床数据。在I期研究中，AMG510单药治疗的10例NSCLC患者中，5例获得部分缓解，另有4例病情稳定，总缓解率达50%，疾病控制率达90%。AMG 510单药治疗的18例CRC患者中，13例病情稳定，疾病控制率达72%。研究中，在试验剂量下没有剂量限制性毒性。
特别值得一提的是，AMG 510是经过30年的RAS研究后第一个进入临床阶段的KRAS G12C抑制剂，之前已被FDA授予治疗KRAS G12C阳性NSCLC和CRC的孤儿药资格。
AMG510也是业内最受关注的早期资产之一，有可能使安进实现攻克KRAS的机会。KRAS是被发现的首批癌基因中的一种，其突变存在于大约1/4的人类肿瘤中，是肿瘤学药物研发领域最明确的靶标之一。然而遗憾的是，尽管前景很好，但KRAS长期以来几乎无法攻克，这是由于该蛋白是一种无特征、近乎球形的结构，无明显的结合位点，很难合成一种能靶向结合并抑制期活性的化合物。目前，KRAS已成为肿瘤药研发领域“不可成药”靶标的代名词。
AMG510是成功靶向KRAS并进入人体临床开发的首批小分子抑制剂之一，可靶向抑制携带G12C突变的KRAS蛋白。AMG510通过将G12C突变KRAS蛋白锁定在一种非激活GDP结合状态来特异性地和不可逆地抑制其促增殖活性。（生物谷Bioon.com）
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