多篇文章揭示多发性硬化的发病原因与治疗方案

已知多发性硬化症是一种自身免疫性疾病，由“辅助” T细胞驱动。波士顿儿童医院的一项新研究指出了导致多发性硬化的辅助性T细胞的特定亚群，以及在其表面标记为“CXCR6“的蛋白质。研究者们发现，针对CXCR6的抗体可预防和逆转小鼠模型中的多发性硬化的症状。相关结果发表在最近的《PNAS》杂志上。

研究人员认为，如果这项发现在人体研究中得到证实，那么将这些T细胞作为靶点可以改善多发性硬化的症状。波士顿儿童医院细胞与分子医学计划的Eileen Remold-O'Donnell博士认为，这一发现还可能适用于其他形式的自身免疫性脑脊髓炎以及炎性关节炎。

她的前博士后研究员，论文的第一作者Remold-O'Donnell和Lifei Hou博士已申请了这项工作的专利，并成立了一家名为Edelweiss Immune，Inc.的公司。

“我们已经在小鼠中证明了可以靶向这些细胞以达到消除症状的目的，”该公司负责人Remold-O'Donnell说。“我们不知道这种方法是否适用于所有的多发性应硬化病例，但是在疾病的早期炎症阶段以及疾病恶化期间靶向新形成的细胞方面可能有效。”

一般而言，已知T辅助细胞可驱动多发性硬化，从而协调对覆盖神经纤维的保护性髓鞘的攻击。但是，有许多不同类型的T辅助细胞。最近的研究指出了TH17细胞，但某些TH17细胞似乎与多发性硬化无关。

这项新研究找到了一群带有CXCR6标记的Th17细胞。这些细胞正在快速增殖并且具有非常大的破坏力，能够产生直接破坏细胞和其他蛋白质的炎性分子，包括GM-CSF等。

研究表明，这些细胞还产生称为SerpinB1（Sb1）的蛋白质，后者的存在对于多发性硬化症状是必需的。当在小鼠多发性硬化模型的T细胞中遗传删除Sb1时，存活下来的免疫细胞渗入脊髓的数量发生明显下降，与对照小鼠相比，该疾病得到了缓解。研究小组随后继续证明，可以轻易地用靶向CXCR6表面蛋白的抗体鉴定出这些含有Sb1的细胞。

为了调查CXCR6阳性细胞是否与人类疾病相关，Remold-O'Donnell和Hou与波士顿儿童免疫和神经病学部门的医生以及布里汉姆妇女医院的风湿病学家合作，获得了从炎性自身免疫性关节炎患者的关节腔中提取的样本。他们在发炎的关节中发现了CXCR6 +细胞水平升高。相反，来自关节炎患者的血液没有CXCR6 +细胞水平上升的情况。

当研究小组使用单克隆抗体靶向CXCR6时，有害细胞基本消失了，小鼠的相关症状也得到了有效避免。

研究人员认为，靶向消除CXCR6 +细胞的治疗可以减轻多发性硬化以及可能的其他自身免疫性疾病，同时很大程度上保持其他T细胞免疫防御能力的完整。新公司Edelweiss Immune将继续进行这项研究。

3. Science：基因组图谱揭示多种免疫细胞参与多发性硬化的发生

DOI: 10.1126/science.aav7188


根据最近在《Science》杂志上发表的最新研究结果，研究者们找到了多发性硬化的新型致病机制。在一项对115,803名个体的研究中，作者确定了人类基因组中233个位点，这些位点与MS的发病有关。该研究是迄今为止在MS领域中最大规模的，它基于47,429名MS患者和68,374名健康个体的DNA样本。研究结果证实此前的结论，并为多发性硬化发病的分子机制提供了丰富的新见解：似乎外周血和脑中许多不同免疫细胞类型的功能障碍导致一系列免疫反应的发生，最终导致脑部炎症和神经变性。

该研究的主要研究人员Philip De Jager博士是纽约市哥伦比亚大学欧文医学中心多发性硬化症中心以及转化与计算神经免疫学中心的负责人，他认为：“该研究表明这一疾病并非由单一免疫细胞类型引起，而是由免疫系统广泛功能障碍引起的。”在此之前，研究者们发现骨髓、血液中的免疫细胞对于多发性硬化的发生起着至关重要的作用。此外，小胶质细胞，即人类大脑中的免疫细胞，也被认为与疾病的发生有关。但是，几乎没有证据表明其他大脑细胞（例如大脑中的神经元）与多发性硬化之间的关系。

另一参与该研究的研究者，来自哈佛大学的Nikolaos Patsopoulos博士说：“我们的研究解释了多发性硬化的大约一半遗传特征。这项研究通过鉴定基因组中具有多个遗传变异的几个区域，突显了遗传对导致多发性硬化发生的复杂本质。此外，我们首次报道了X染色体上遗传变异与疾病的相关性。然而，要完全理解人类基因组如何参与MS，还有许多工作要做。”


4. PLOS Genet：研究揭示多发性硬化症的根本原因

DOI： 10.1371/journal.pgen.1008180


由英属哥伦比亚大学领导的一个国际研究小组取得了一项科学进展，他们希望这将导致多发性硬化症(MS)的预防治疗的发展。

在表在《PLOS Genetics》杂志上的一项研究中，研究人员发现，在被诊断出患有多发性硬化症的家庭中，12个基因的突变被认为在很大程度上导致了多发性硬化症的发病。

"这些基因就像灯塔，照亮了多发性硬化的根源所在，"研究报告的第一作者、哥伦比亚大学医学院医学遗传学助理教授、迈克尔·史密斯学者Carles Vilari？o-Güell说。

多发性硬化症是一种影响中枢神经系统的疾病，来自免疫系统的细胞攻击并破坏神经细胞的保护鞘。这种疾病往往导致残疾，并可对生活质量产生重大影响。

在这项研究中，研究人员对三个或三个以上成员患病的来自34个家庭的病人所有已知的基因进行了测序，并检查了所有成员的基因变异。通过观察132例患者的基因，他们发现了12个基因突变可导致过度高亢的自身免疫系统攻髓鞘--大脑和脊髓神经周围的隔绝层。

在被诊断出患有多发性硬化症的人群中，只有13%的人被认为具有这种疾病的遗传形式，但据估计，那些在这项新研究中发现具有这种突变的人，其一生中罹患多发性硬化症的几率高达85%。

Vilarino-Guell的目标是开发具有已识别突变的细胞和动物模型，以模拟导致多发性硬化症患者发病的生物学过程，最终开发出该疾病的预防治疗方法。

"我们有针对多发性硬化症症状的治疗方法，但没有针对其病因的疗法。患有多发性硬化症的人服用药物可以减少这种疾病的发作，但是这种疾病仍然在发展。现在，有了这些突变的知识，我们可以试着找出根本原因。这些突变揭示了一种导致多发性硬化家族炎症增加的常见生物学过程。"

研究人员希望，这些发现有一天将为多发性硬化症患者带来个性化的治疗，并为那些患病风险更高的人提供预防策略。


5. Mult Scler：肥胖又一大危害——加重多发性硬化症患者病情

DOI： 10.1177/1352458519853473


肥胖是复发缓解型多发性硬化症(最常见的一种疾病)的恶化因素。意大利Pozzilli的I.R.C.C.S.神经医学神经病学和神经康复部门最近的一项研究证实，脂质代谢可能在决定多发性硬化症的严重程度方面发挥作用。

这项研究发表在《Multiple Sclerosis Journal》上，涉及140名患者。研究显示，肥胖患者在确诊时，出现更高EDSS(扩展残疾状况量表)评分的风险更高。EDSS是一种评估多发性硬化症严重程度的常用工具。神经医学的研究人员还从生物化学的角度研究了多发性硬化症和超重之间的关系，分析了中枢神经系统的炎症水平和血液中的脂质浓度(胆固醇和甘油三酯)。

多发性硬化症是一个炎症过程，该研究的作者将研究重点放在了一些与炎症有关的分子上。脑脊液分析(腰椎穿刺收集)显示，肥胖患者的白细胞介素-6 (IL-6)和瘦素水平较高，这两种分子被称为炎症过程的促进因子。相反，具有抗炎作用的白细胞介素-13 (IL-13)降低。在血脂方面，较高的甘油三酯水平和较高的总胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇的比值与较高的IL-6水平有关。

神经医学的神经学家Mario Stampanoni Bassi说，"这项研究证实肥胖与复发缓解型多发性硬化症症状的严重程度有关。特别是脑脊液的分析突出了脂肪细胞产生瘦素的作用。先前的研究表明瘦素直接参与代谢和炎症之间的复杂关系。因此，我们的研究结果表明，体重超标或血脂水平改变与中枢炎症增加有关，从而导致疾病的临床表现更差。"

"准确定义肥胖、血脂和多发性硬化症之间的关系很重要，" Tor Vergata University神经病学教授、神经内科主任Diego Centonze说。"体重和血脂异常与各种慢性炎症有关，但它们也是严格依赖生活方式的因素。因此，特定的策略，如饮食或增加身体活动，可能会为改善多发性硬化症患者的病情铺平道路。而随着时间的推移，残疾人数会增加。"


6. PNAS：大脑厚度会随着发育越来越薄？

DOI: 10.1073/pnas.1904931116


近日，加州斯坦福大学的Vaidehi Natu团队使用最先进的大脑成像技术，表明可能儿童的大脑并不像预期的那样薄。

此外，研究反复表明，大脑皮层的某些区域（大脑的最外层）会随着儿童的成长而变薄。研究表明，对于儿童时期大脑皮层平均3毫米厚的人群，到成年后相关区域厚度会下降接近1毫米。对此，研究者们提出了各种假设来解释，例如，已经确定灰质细胞及其连接区域通过“修剪”，能够促进大脑的效率。

本研究表明，当使用定量MRI（或qMRI）进行测量时，年轻人的大脑中发现了比之前观察到的更多髓鞘组织。髓磷脂是白质中的“白色成分”，它是一种脂肪鞘，可绝缘许多神经纤维并允许更快的神经传递。

在MPI CBS神经物理学系的Evgeniya Kirilina称 ``即使使用组织学方法，皮质在发育过程中变薄的事实也得到了证实。但由于同时出现了髓鞘形成的过程，估计值可能会偏离。

该团队实际上正在研究高视皮质中三个特殊的大脑斑块。尽管它们非常接近，但每个都显示出独特的发展模式，因此强调了谨慎解释的必要性。面部和文字识别区域显示出上述的髓鞘形成效果，而位置识别区域显示出明显的变薄但没有髓鞘形成的迹象，相反，它似乎在结构上发生了变化，并随着时间的流逝而加强。

这些新发现的含义非常深远。对于数十年来的工作来说，需要重新审查并评估其准确性。例如，有大量文献表明，学习新技能时皮质的厚度会发生变化。现在需要确定髓鞘形成是否也起作用。此外，髓磷脂的降解可导致疾病的发生，这正是多发性硬化症中发生的情况。像qMRI这样的更准确的测量技术有望改善我们对此类疾病的检测，监测和治疗。


7. Nat Genet：科学家们发现免疫疾病背后的遗传机制

DOI: 10.1038/s41588-019-0493-9 ,


最近，由来自Wellcome Sanger研究所，葛兰素史克和Biogen等机构与公司的研究者团队做出的研究表明，与免疫疾病相关的，个体之间成千上万的DNA差异与特定类型免疫细胞的活化有关。

该研究于9月23日发表在《Nature Genetics》杂志上，它将有助于缩小对涉及免疫疾病的分子靶点的搜索范围，并可能导致寻找开发新疗法的药物靶标。

免疫系统通过抵抗感染使我们保持健康。但是，如果出现问题，免疫系统中的细胞会错误地引起炎症，从而导致免疫疾病，例如哮喘，多发性硬化症和炎症性肠病（IBD）等的发生。这些疾病影响着全世界数百万人的健康，但尚不清楚免疫系统触发的根本原因。

先前的研究发现，成千上万的遗传变化（称为遗传变异）在免疫疾病患者中比在健康人群中更为常见。了解这些遗传变化可以为免疫疾病的病因和生物学途径提供线索，并及时发现新的药物靶标。

这些遗传变异中的大部分都位于基因组中尚未被了解的区域，并被认为参与调节免疫细胞的功能。除此之外，细胞因子释放的复杂性，使得查明导致疾病的原因极其困难。

Sanger研究所和他们的合作者的研究人员旨在了解哪种免疫细胞状态对免疫疾病最重要，从而努力寻找哮喘和IBD等疾病的潜在新药物靶标。

在这项新研究中，研究小组研究了来自健康志愿者的三种类型免疫细胞中基因组具有活性的区域，并针对涉及不同免疫疾病的所有遗传变异对这些位置进行了交叉检查。他们还添加了不同的细胞因子，创建了总共55种不同的细胞状态，以模仿免疫疾病的炎症并了解信号化学物质在这些细胞中的作用。

研究表明，记忆T细胞的早期活化与免疫疾病中涉及的遗传变异DNA存在西相似的活跃特征。这表明这些T细胞的初始活化在疾病发展中很重要。令人惊讶的是，研究表明，细胞因子通常仅对DNA活性具有微妙的影响，而在大多数所研究的疾病中所起的作用较小。

惠康桑格研究所和开放目标组织的论文的主要作者布拉戈耶·索斯克奇博士说：“我们的研究是在与免疫疾病相关的遗传差异的背景下对免疫细胞和细胞因子信号进行深度分析的第一项研究。我们发现疾病变异与记忆T细胞的早期活化之间存在联系，这表明调节这种早期T细胞活化的问题可能导致免疫疾病。”


8. Cell：禁食有益新证据！禁食可减少炎症，改善慢性炎症性疾病

doi:10.1016/j.cell.2019.07.050.


近年来，禁食方案已获得公众和科学界的关注，但禁食不应被视为一种时尚。在一项新的研究中，来自美国西奈山伊坎医学院的研究人员发现，禁食可减少炎症，改善慢性炎症性疾病，同时不会影响免疫系统对急性感染作出的反应。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“Dietary Intake Regulates the Circulating Inflammatory Monocyte Pool”。

虽然急性炎症是一种有助于抵抗感染的正常免疫过程，但是慢性炎症可能对健康产生严重后果，包括心脏病、糖尿病、癌症、多发性硬化症和炎症性肠病。

论文通讯作者、西奈山伊坎医学院精准免疫学研究所所长Miriam Merad博士说，“已知热量限制会改善炎症和自身免疫性疾病，但是人们对减少热量摄入控制炎症的机制却知之甚少。”

通过研究人类和小鼠免疫细胞，Merad博士及其同事们发现间歇性禁食可减少称为“单核细胞”的促炎细胞释放到血液循环中。进一步的研究表明，在禁食期间，这些细胞进入“睡眠模式”并且比在进食的人群和小鼠中发现的单核细胞具有更低的炎性特性。

Merad博士说，“单核细胞是高度炎症性的免疫细胞，可导致严重的组织损伤，并且由于人类最近几个世纪以来的饮食习惯，它们在人体的血液循环中的数量增加了。”

论文第一作者、西奈山伊坎医学院肿瘤科学系博士后研究员Stefan Jordan博士说，“考虑到由慢性炎症引起的一系列疾病以及受这些疾病影响的患者数量的不断增加，研究禁食的抗炎作用具有巨大的潜力。”

这些研究人员计划继续尝试阐明禁食改善炎症性疾病的分子机制，这可能导致人们开发出治疗许多人类疾病的新型预防性治疗策略。（生物谷Bioon.com）