创造性促进CAR-T细胞免疫治疗在我国的发展
来源：中华医学网 2019-04-05 23:41
2018年10月，美国科学家詹姆斯·艾利森和日本科学家本庶佑因发现通过阻断CTLA-4或PD1蛋白的功能，能够释放对T淋巴细胞的制动，从而刺激自身免疫系统攻击癌细胞而获得2018年诺贝尔生理学或医学奖。证明T细胞在人体抗击肿瘤过程中至关重要。而CAR-T细胞免疫治疗对白血病和淋巴瘤细胞具有强大的杀伤作用，是T细胞抗肿瘤的直接证据，近年来发展迅猛，在我国方兴未艾。一、CAR-T细胞免疫治疗的发展第一
2018年10月，美国科学家詹姆斯·艾利森和日本科学家本庶佑因发现通过阻断CTLA-4或PD1蛋白的功能，能够释放对T淋巴细胞的制动，从而刺激自身免疫系统攻击癌细胞而获得2018年诺贝尔生理学或医学奖。证明T细胞在人体抗击肿瘤过程中至关重要。而CAR-T细胞免疫治疗对白血病和淋巴瘤细胞具有强大的杀伤作用，是T细胞抗肿瘤的直接证据，近年来发展迅猛，在我国方兴未艾。
一、CAR-T细胞免疫治疗的发展
第一代CAR-T细胞于1993年产生，第二代CAR-T于1998年开展临床前研究，2013年全球第一篇CAR-T治疗成人急性淋巴细胞白血病（ALL）临床研究发表，2017年FDA先后批准CD19 CAR-T细胞治疗B-ALL和大B细胞淋巴瘤。2018年初发表在《新英格兰医学杂志》的研究表明：针对CD19的CAR-T细胞治疗难治复发性ALL患者，完全缓解（CR）率为83%，中位生存时间为12.9个月。Fry等在《自然·医学》报道CD22 CAR-T治疗难治复发且对CD19 CAR-T治疗无效的B-ALL，CR率为73%。
二、CAR-T在中国
截至2018年10月，中国在ClinicalTrial.gov注册的CAR-T临床研究多达201项，其中135项为血液系统疾病研究，66项为非血液疾病研究（3项为非肿瘤疾病临床研究）；中国已经超过美国（173项）成为全球CAR-T临床研究注册数量最多的国家。CAR-T是我国免疫治疗临床研究的热点，中国CAR-T治疗的临床研究中，近70%的靶点仍是CD19，疾病种类里有三分之二仍是白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。因此不论在靶点选择还是临床研究设计方面，更多是重复性的研究工作。
CAR-T细胞免疫治疗作为一项血液肿瘤治疗的前沿技术，一方面为患者治疗提供了新的手段与方法，同时也为我们的临床医学研究与发展提供机会，我们不应满足于临床应用，而应当抓住机会，充分利用我国病例资源丰富的特点，基础研究、临床医师、生物产业转化通力合作，创造性促进CAR-T细胞免疫治疗在我国的发展。
1．加强CAR-T临床应用的再创新：
在CAR-T靶点方面，目前绝大多数产品主要是针对CD19、CD22，其疗效肯定，已由FDA批准上市。针对其他靶点的CAR-T产品有BCMA、CD138等，全球范围内针对这些产品安全、有效性的研发和验证正在大规模开展，我国学者也在为新型CAR-T靶点的应用不断创新。南京传奇生物科技有限公司以BCMA为靶点的CAR-T产品，针对难治复发多发性骨髓瘤的总体缓解率为100%，其疗效之好受到全球的关注；而同期美国国立癌症研究院（NCI）的研究中总有效率（ORR）为81%，美国蓝鸟生物公司多中心研究的ORR为94%。在实体肿瘤方面，韩为东教授团队对包括胆管癌、肺癌等在内的实体肿瘤进行了CAR-T细胞治疗的研究。11例接受CAR-T治疗的非小细胞肺癌患者中，2例获得部分缓解（PD），5例达到疾病稳定状态（SD），无严重不良反应。纳入7例接受CAR-T治疗HER2阳性进展性胆管癌和胰腺癌患者的Ⅰ期临床试验中，1例获得PD，5例达到SD。对于我国科研工作者，加快CAR-T临床应用创新是当前工作的重点。在抗CD19的单链变异区片段（scFv）来源方面，国内外多采用鼠源化CAR-T，但实践证明鼠源化CAR-T存在体内存留时间短的缺陷，人源化CAR-T技术有望克服此缺陷。徐开林教授团队在国内首次应用人源化CAR-T技术治疗B-ALL，CR率达到84%，对鼠源CAR-T治疗后复发病例，再用人源化CAR-T的CR率仍高于50%。
2．重视供者来源CAR-T治疗的研究：
目前国内外大多数医疗机构出于安全性考虑，主要采用患者淋巴细胞来源的自体CAR-T。一些临床数据表明，自体CAR-T存在一定的缺陷：诸如治疗后复发，体内存留时间短，制备过程中疾病进展、肿瘤细胞污染等。因此，采用供者来源CAR-T疗法的临床研究也是国内外学者研究的热点。北京大学人民医院利用异基因CAR-T技术，治疗异基因造血干细胞移植后复发、且供者淋巴细胞输注无效的B-ALL患者取得了良好的疗效，6例中5例（83.3%）患者获得CR。近期发表在《细胞》的综述认为异基因CAR-T细胞与自体CAR-T相比有其独特的优势：价格低廉，容易获取，无白血病细胞污染风险以及可以多次进行CAR-T细胞输注等。因此，在着眼于自体CAR-T发展的同时，我们更应该加强对异基因CAR-T细胞治疗技术的研发。
三、解决CAR-T临床应用中的
共性关键问题
CAR-T细胞免疫治疗用于临床后，仍有许多共性问题并未很好解决。例如，如何延长CAR-T细胞在体内存留的时间；其次，在CAR-T细胞输注后如何进行有效的预警和预防细胞因子释放综合征（CRS）；另外，如何解决CAR-T细胞在体内的脱靶效应以及CAR-T治疗后再次复发也是我们需要重点关注的前沿问题。我国血液工作者应对这些共性问题有自己的解决方案，创造性地促进CAR-T等细胞治疗的发展，为人类的健康做出贡献。
四、设计创新性临床研究，
改变行业治疗路径
CAR-T免疫治疗可有效使难治复发病例获得CR，随后再桥接至移植，从而取得最佳疗效，但对造血干细胞移植后复发患者，虽然CAR-T疗法缓解率高，但再复发率也很高，对于这些患者，如何选择下一步治疗方案？二次移植还是结合其他治疗方式（如化疗联合供者淋巴细胞输注）？另外，对于ALL，目前推荐中高危患者接受造血干细胞移植治疗，由于CAR-T治疗复发病例缓解率高，对标危ALL是否可仅化疗，若复发再通过CAR-T治疗后进行移植，进而改变当前临床治疗模式。我国临床病例资源丰富，我国学者应充分运用现有优势，设计有价值的临床研究，做到"从临床需求中提出问题，解决方案到临床运用中去"。
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