Jolkinolide B通过双重抑制Akt信号和自噬使膀胱癌对mTOR抑制剂增敏

由于Akt信号转导和细胞保护性自噬等代偿通路的激活，mTOR抑制剂(MTORi)的单一治疗在癌症临床实践中取得的成功有限。因此，mTORi和这些促生存途径的抑制剂的联合被认为是一个有前途的治疗策略。在此，作者报道了天然抗癌药Jolkinolide B(JB)和mTORi(替西罗莫斯、雷帕霉素和伊波利莫斯)在有效治疗膀胱癌方面的协同效应。

机制研究表明，JB可诱导Akt反馈激活和细胞保护性自噬的双重抑制，增强mTORi对PTEN缺陷型和顺铂耐药膀胱癌细胞的抗增殖作用。同时，mTORi通过增强JB激活的内质网应激和MAPK通路，增强JB的促凋亡和促凋亡作用。这些协同作用机制与细胞内活性氧积累有关。

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.canlet.2021.11.014

哺乳动物的雷帕霉素靶标(MTOR)是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，调节多种细胞过程，包括细胞生长、分化和新陈代谢。MTOR通路的异常激活与许多人类癌症有关，并与肿瘤的启动、促进和进展有关。

因此，靶向mTOR被认为是一种有效的癌症治疗策略，几种mTOR抑制剂(MTORi)，如替西罗莫司(temsirolimus，tems)、雷帕霉素(Rapa)和伊波利莫斯(evolimus，evms)，已被FDA批准用于治疗一系列癌症。然而，mTORi的治疗效果并不令人满意，因为mTOR的抑制也可能激活几个代偿信号通路，从而允许细胞存活。

在这些促进生存的途径中，Akt反馈激活和细胞保护性自噬是对mtori治疗作出反应的两种主要且被广泛研究的抗性机制。AKT是细胞生长的中枢调节因子，其反馈激活调节多个下游靶点的活性，从而促进细胞增殖和存活，从而减弱mTORi治疗癌细胞的疗效。

自噬可以通过降解细胞器和大分子来维持代谢稳态，以保护细胞免受各种细胞内外的压力，而mTORi诱导的自噬是一种细胞保护机制，允许癌细胞在mTORi触发的细胞死亡中存活。因此，mTORi和这些耐药相关通路的抑制剂的结合被证明是一种替代策略，它确实给基于mTORi的治疗带来了一定的改进。然而，大多数这些公认的增敏剂，如Wortmannin、羟基氯喹和MK-2206，只抑制其中一个代偿途径，为肿瘤存活留下了空间。因此，开发具有双重抑制Akt信号和自噬作用的增敏剂在基于mTORi的癌症治疗中可能具有重要价值。

膀胱癌是一种高度流行的尿路上皮癌，目前只有50%的患者有资格使用目前的一线药物顺铂(Cdp)。MTOR信号的异常激活与膀胱癌的侵袭性行为有关，临床研究已经证明了基于mTORi的治疗方法在该疾病中的治疗潜力。然而，目前mTORi治疗对基于cddp的化疗难治性膀胱癌的反应有限，或者PTEN(10号染色体上缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物)表达不足，这增加了开发新的联合治疗以提高疗效的需求。

MTORi和JB协同抗癌作用机制的示意图

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.canlet.2021.11.014

在以前的研究中，作者发现了一种天然的松烷二萜类化合物，Jolkinolide B(Jb)，它可以通过诱导细胞凋亡和凋亡来显著抑制膀胱癌的进展。在此，作者报道了JB和mTORi在体内外对PTEN缺失和CDDP耐药膀胱癌的相互增强作用。

机制研究表明，JB同时抑制了mTORi诱导的Akt反馈激活和细胞保护性自噬，而mTORi则增强了JB诱导的膀胱癌细胞的凋亡和凋亡。总之，多功能增敏剂JB和mTORi的组合可能成为膀胱癌治疗的一种有前途的策略。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Jun Sang et al. Jolkinolide B sensitizes bladder cancer to mTOR inhibitors via dual inhibition of Akt signaling and autophagy. Cancer Lett. 2021 Nov 16; S0304-3835(21)00581-4. doi: 10.1016/j.canlet.2021.11.014.