首个A型血友病基因疗法！BioMarin公布Roctavian(valrox)美国审查最新进展，已在欧盟获批!

图片来源：摄图网

2022年11月26日讯 /生物谷BIOON/ --BioMarin制药公司近日公布了美国食品和药物管理局（FDA）对基因疗法Roctavian（valoctocogene roxaparvovec，valrox，BMN270）生物制品许可申请（BLA）审查的最新进展：这是一种一次性基因疗法，用于治疗重度A型血友病成人患者。FDA最近通知BioMarin，经过进一步考虑，现在该机构不再计划召开咨询委员会会议，讨论目前正在审查的Roctavian BLA。此前，FDA曾向BioMarin表示，计划召开咨询委员会会议来讨论BLA，但没有指定日期。目前，BioMarin正在等待FDA对公司位于加利福尼亚州诺瓦托的基因疗法制造基地进行预先指定的批准前检查（Pre-License Inspection，PLI）。

如果获得批准，Roctavian将成为美国第一个治疗重度A型血友病的基因疗法。此前，FDA已授予valrox突破性疗法认定（BTD）、再生医学先进疗法认定（RMAT）、孤儿药资格（ODD）。

2022年9月，BioMarin向美国FDA重新提交了Roctavian BLA，其中包括了对美国FDA于2020年8月18日发布的关于valrox的完整回复函（CRL）的回复，以及后续反馈，包括全球GENEr8-1 3期临床研究的2年结果，以及正在进行的1/2期剂量递增研究5年随访的支持性数据。

重新提交的资料包括来自valrox临床开发项目的大量数据，该项目是A型血友病基因治疗研究中最广泛的项目，包括全球性GENEr8-1 3期研究的2年结果。GENEr8-1 3期研究表明，出血控制稳定持久，包括平均年化出血率（ABR）和平均年化因子VIII输注率降低。此外，数据包还包括正在进行的1/2期剂量递增研究中6e13 vg/kg剂量队列5年随访的支持性证据。重新提交的资料还包括计划对所有临床试验参与者进行随访长达15年的一项长期扩展研究，以及2项批准后注册研究。

今年11月初，BioMarin发布公告称，FDA计划对公司位于加利福尼亚州诺瓦托的基因疗法制造基地进行预先指定的批准前检查（PLI）。正如预期的那样，FDA还要求公司提交正在进行的3期GENEr8-1研究的3年数据分析结果。虽然FDA没有告知对Roctavian BLA当前的《处方药付费者申报法案》（PDUFA）目标日期2023年3月31日进行更改，但该机构表示，提交这些结果可能符合重大修正（Major Amendment）的要求。FDA将在做出此决定之前评估所提交的额外数据，如果确定符合重大修订，PDUFA日期将会延长3个月。

Roctavian是全球第一个获得监管批准的A型血友病基因疗法。2022年8月，Roctavian在欧盟获得附条件批准（CMA）：作为一次性输液（one-time infusion），用于治疗重度A型血友病成人患者，具体为：无因子VIII抑制剂史且未检测到腺相关病毒血清型5（AAV5）抗体的重度A型血友病成人患者。

Roctavian在欧盟的批准上市，标志着A型血友病治疗的一个重大里程碑，这种开创性的疗法，有潜力使患者实现“一劳永逸”的效果。 据估计，在欧洲、中东、非洲，有超过20000名成人受到重度A型血友病的影响。

valoctocogene roxaparvovec（valrox，BMN270）

A型血友病也被称为因子VIII（FIII）缺乏或经典血友病，是一种由凝血因子VIII缺失或缺陷引起的X连锁遗传病，患者会反复发生持续或自发性出血，特别是在关节、肌肉或内脏器官中，长期可导致残疾。目前，重度A型血友病的护理标准是长期终身静脉输注凝血因子VIII，以维持血液中有足够的凝血因子VIII，以防止出血。

Roctavian（valrox）是一种基于腺相关病毒（AAV）的基因疗法，通过单次输注，治疗重度A型血友病患者。该疗法通过递送凝血因子VIII的功能性基因，使患者身体能够自行产生VIII因子，从而减少持续预防性治疗（静脉输注因子VIII）的需求。

在欧盟，Roctavian的监管批准基于valrox临床开发项目的全部数据。该项目是A型血友病基因治疗研究中最广泛的项目，包括全球性GENEr8-1 3期研究的2年结果，以及1/2期剂量递增研究6e13 vg/kg剂量组随访5年、4e13 vg/kg剂量组随访4年的数据。

2022年5月底，BioMarin公布了1/2期研究的最新结果，该研究代表了valrox的最长临床观察期，分别对6e13 vg/kg剂量组随访了6年、4e13 vg/kg剂量组随访了5年。结果显示，valrox具有持续的止血效果。

来自6e13 vg/kg剂量组随访6年的结果表明：在数据截止时，该剂量组所有患者均未使用预防性因子VIII治疗，平均累积年化出血率（ABR）仍然低于1，并大大低于基线水平；与基线相比，第6年的ABR为0.7，6年内平均累积ABR减少95%，因子VIII使用减少96%。

来自4e13 vg/kg剂量组随访5年的结果表明：在数据截止时，该剂量组所有患者均未使用预防性因子VIII治疗。在数据截止前6个月，一名患者暂时恢复预防性因子VIII治疗了一个月，之后在最后一次随访中无出血。与基线相比，4e13 vg/kg剂量组第5年的平均ABR为0.7，5年内平均累积ABR减少91%，因子VIII使用减少93%。

6e13 vg/kg剂量组和4e13 vg/kg剂量组中因子VIII活性水平的轨迹与最近几年的观察结果相符。（生物谷Bioon.com）

原文出处：BioMarin Announces Advancements in FDA Review of ROCTAVIAN? (Valoctocogene Roxaparvovec) for Adults with Severe Hemophilia A