近期科学家们在基因疗法研究领域取得的新进展！

本文中，小编整理了近期科学家们在基因疗法研究领域取得的新进展，分享给大家！

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【1】Science子刊：震惊！临床试验表明对单眼进行基因治疗载体注射，可改善双眼视力

doi：10.1126/scitranslmed.aaz7423

莱伯视神经病变（Leber hereditary optic neuropathy， LHON），又称莱伯视神经萎缩，是线粒体失明（mitochondrial blindness）的最常见原因。在一项新的临床研究中，英国剑桥大学Patrick Yu-Wai-Man博士和法国巴黎视觉研究所José-Alain Sahel博士领导的一个国际团队将一种基因治疗载体注射到LHON患者的一只眼睛中，可以显著改善双眼的视力。相关研究结果发表在Science Translational Medicine期刊上。

在这项具有里程碑意义的3期临床试验中，这些研究人员成功治疗了37名LHON患者。待进一步临床试验后，这种治疗方法可能帮助全世界成千上万的人恢复和保留部分视力。这些研究结果表明，78%的接受治疗的LHON患者双眼视力得到了显著改善。这表明未经治疗的一只眼睛的视力改善可能是由于接受注射的那只眼睛中的病毒载体DNA发生转移。LHON会影响一种特殊类型的视网膜细胞，即视网膜神经节细胞，从而导致视神经变性和双眼视力迅速恶化。在发病后的几周内，大多数受影响的人的视力会恶化到法定失明的程度。只有不到20%的病例可以恢复视力，只有少数人的视力可以达到20/200（标准视力表上最大的字母）以上。LHON的发病率约为三万分之一，大多数为男性，症状通常在二三十岁的时候出现。大多数患者的MT-ND4基因发生m.11778G>A突变。现有的治疗这种致盲性视神经病变的方法仍然有限。

【2】Curr Gene Ther：基于ADAR的人工RNA编辑有望用于基因治疗

doi：10.2174/1566523220666200516170137

在一篇近期发表在Current Gene Therapy期刊上的论文中，Tsukahara团队综述了应用ADAR恢复遗传密码的最新研究成果，以及在利用ADAR进行人工RNA编辑过程中涉及的不同方法。他们还谈到了ADAR各种异构体的比较研究。因此，他们将尝试对人工RNA编辑和ADAR的作用进行详细的概述，重点是酶促定点A→I编辑。

大多数的人工RNA编辑系统都是利用催化酶ADAR的活性位点和与靶标互补的向导RNA（gRNA）来招募活性位点到靶标RNA上。一种人工RNA编辑方法是使用化学方法。Vogel及其同事们采用SNAP标签将ADAR与gRNA连接起来，并报道该系统在体外和体内都是有效的。然而，这种技术需要持续供应效应物分子才能有效。据悉，它还可以利用RNA结合蛋白将gRNA与酶结合。两种源于噬菌体的拴系系统通常用于真核生物：Lambda N系统和MS2系统。利用ADAR酶与MS2系统可以实现遗传密码的恢复，在基因治疗方面具有前景。

【3】Nature解读！一种新型CRISPR技术或能为基因疗法带来革命性变革 从而治疗人类的遗传性疾病

doi：10.1038/s41586-020-03086-7

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“In vivo base editing rescues Hutchinson–Gilford progeria syndrome in mice”的研究报告中，来自美国MIT和博德研究所等机构的科学家们报道了一项标志基因疗法里程碑式的研究成果。研究者表示，一种新型的CRISPR技术或能给基因疗法带来革命性的变革，从而为治疗遗传性疾病患者带来新的希望。

文章中，研究人员对儿童早衰症进行了研究，这是一种导致儿童迅速衰老的遗传性疾病，目前科学家们开发出的第二代CRISPR基因编辑技术—碱基编辑（base editing）已经在小鼠机体中进行了成功测试，在这一技术的帮助下，研究人员最终或有望纠正人类的终生遗传性疾病，包括儿童早衰症等。

在这项研究突破之前，研究者Francis Collins已经对儿童早衰症进行了多年研究，携带早衰症突变的儿童往往智力正常，但会表现出普遍衰老的早期迹象，包括脱发和听力损失等；到了十几岁后患儿就会显得非常老。这些青少年患者很少有能活过13岁的；2003年，研究人员发现，儿童早衰症是由一种编码Lamin A蛋白的基因发生突变所致，而Lamin A蛋白在细胞核中扮演着一种关键的结构角色。

【4】Science子刊：基于AAV病毒载体的基因疗法有望治疗结节性硬化症

doi：10.1126/sciadv.abb1703

结节性硬化症（tuberous sclerosis complex， TSC）是一种以身体多个器官长出非癌性肿瘤为特征的遗传性疾病，患者的治疗方案有限。在一项新的研究中，来自美国麻省总医院（MGH）的研究人员领导的一个团队如今报道基因疗法能够有效地治疗表达导致这种疾病的突变基因之一的小鼠。相关研究结果发表在Science Advances期刊上。

这个基因名为TSC2，编码结节蛋白（tuberin），即一种抑制细胞生长和增殖的蛋白。当TSC2发生突变而导致细胞中缺乏结节蛋白时，细胞就会扩大和增殖，从而形成肿瘤。为了恢复小鼠结节性硬化症模型中TSC2和结节蛋白的功能，这些研究人员开发了一种形式的基因疗法，它使用一种携带编码结节蛋白浓缩形式的DNA的腺相关病毒载体（AAV），这种结节蛋白浓缩形式（condensed form of tuberin， cTuberin）的功能就像正常的全长结节蛋白。患有结节性硬化症的小鼠平均寿命缩短了约58天，它们表现出的脑部异常迹象与结节性硬化症患者经常出现的症状一致。然而，当通过静脉注射给这些小鼠进行基因治疗时，它们的平均存活期延长到462天，并且它们的大脑出现了减少的损伤迹象。

【5】Front Cell Dev Biol：基因疗法促进神经再生

doi：10.3389/fcell.2020.591883

脊髓损伤（SCI）通常会导致残疾并严重影响生活质量。尽管数十年来的研究在SCI后轴突再生方面取得了重大进展，但大多数干预措施尚未转化为临床疗法。 SCI治疗困难的？？主要原因之一可能是由于在损伤过程中失去了许多神经元，导致神经功能永久丧失。刊登在Frontiers in Cell and Developmental Biology杂志上的一篇研究报告中，来自暨南大学的陈功教授领导的研究小组报告了一种创新的基因疗法，可利用局部神经胶质细胞再生功能性新神经元。

与经典方法不同，该研究主要集中于促进轴突再生或移植外部干细胞，Chen教授及其团队利用受损脊髓中的内部神经胶质细胞直接将其转化为功能性新神经元。之前，Chen的团队发表了一系列文章，证明神经转录因子NeuroD1或NeuroD1加上Dlx2的过度表达可以在阿尔茨海默氏病，缺血性中风或亨廷顿病的小鼠模型中将反应性星形胶质细胞转化为神经元。他们最近通过证明猕猴大脑中反应性星形胶质细胞直接转化为神经元，将该技术推向了非人类灵长类动物。

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【6】NEJM：新型基因疗法或有望治疗镰状细胞性贫血症

doi：10.1056/NEJMoa2029392

近日，两篇发表在国际杂志New England Journal of Medicine上的研究报告中，来自美国、德国、加拿大和法国的科学家们通过研究开发出了能靶向治疗镰状细胞性贫血(sickle-cell anemia)的新型基因疗法。在第一篇研究报告中，研究人员利用CRISPR-Cas9基因编辑系统增强了镰状细胞性贫血症患者机体中胎血红蛋白(fetal hemoglobin)的产生。在第二篇研究报告中，研究人员试图寻找能促进镰状细胞性贫血症患者机体胎血红蛋白产生的方法，他们使用了一种不同的技术，该技术主要能通过病毒载体引入RNA，从而改变胎血红蛋白基因的表达。

镰状细胞性贫血是一种遗传性血液疾病，其主要发生在非洲裔人群中；该病是由编码血红蛋白的基因突变所诱发，这种突变会导致红细胞变硬并驱动红细胞转变成为镰刀状，随后这些细胞会堵塞血管，导致患者机体疼痛症状出现，有时也会导致器官损伤或中风。

【7】Gastroenterology：新型基因疗法或有望靶向作用肠癌扩散进而杀灭癌细胞

doi：10.1053/j.gastro.2020.11.011

近日，一项刊登在国际杂志Gastroenterology上的研究报告中，来自南澳健康与医学研究所等机构的科学家们通过研究分析了基因疗法是否能帮助治疗转移性肠癌患者；与大部分癌症一样，肠道能被支持癌症生长的多种正常细胞所包围，目前研究人员正在研究为何其中某些支持性细胞（成纤维细胞）能帮助癌症生长，而其它支持性细胞则会主动发挥作用阻断癌症的生长。

研究者Susan Woods说道，在肠癌中我们都知道，预后最差的患者机体中往往有很多促进或支持肿瘤生长的成纤维细胞；坏的成纤维细胞能促进肿瘤细胞的异常生长，而好的成纤维细胞则会减缓肿瘤生长并减少肿瘤的扩散；文章中，研究人员揭示了癌症“腐败”成纤维细胞促进其生长的分子机制，同时阐明了一种病毒运输的基因疗法或能在肿瘤微环境中产生好的成纤维细胞信号。

【8】Nature解读！科学家有望利用CRISPR-Cas9基因疗法治疗快乐木偶综合征！

doi：10.1038/s41586-020-2835-2

出生时携带缺陷的母亲UBE3A基因的婴儿会患上一种名为快乐木偶综合征（Angelman syndrome）的罕见病，其是一种目前无法治愈且治疗非常有限的严重神经发育障碍。近日，一项刊登在国际杂志Nature上题为“Cas9 gene therapy for Angelman syndrome traps Ube3a-ATS long non-coding RNA”的研究报告中，来自北卡罗来纳大学等机构的科学家们通过研究表示，利用基因编辑和基因疗法等技术或有望恢复人类神经元培养物中UBE3A基因的功能并能有效治疗Angelman综合征模型的缺陷，相关研究结果或为后期科学家们治疗Angelman综合征提供了重要基础，同时也为治疗其它单基因障碍开辟了道路。

研究者Zylka表示，本文研究中我们揭示了如何利用CRISPR-Cas9基因疗法来治疗与Angelman综合征相关的多种疾病症状，Angelman综合征是由编码泛素蛋白连接酶E3A（UBE3A）的母源性基因拷贝的突变或剔除所引起的，父源性的UBE3A基因拷贝通常在后代机体神经元中处于沉默状态，因此母源性的UBE3A基因拷贝的缺失会导致大脑中大部分区域失去UBE3A酶类的功能，这一点非常关键，因为该酶能靶向作用蛋白进行降解，而靶向作用蛋白降解的过程对于维持大脑细胞的正常功能至关重要，当该过程出错时就会诱发Angelman综合征，这是一种脑部疾病，其症状包括严重的智力和发育障碍、癫痫发作、以及患者会出现语言、平衡、运动和睡眠等多种问题。

【9】Sci Adv：新型基因疗法有望治疗遗传性失明患者

doi：10.1126/sciadv.aba5614

色素性视网膜炎是一种最常见的先天性失明症，近日，一项刊登在国际杂志Science Advances上的研究报告中，来自德国慕尼黑大学等机构的科学家们通过对色素性视网膜炎小鼠模型进行研究发现，靶向激活具有相似功能的基因或能弥补主要的缺陷。

目前德国有4万多名患者遭受色素性视网膜炎的折磨，这种遗传性疾病的主要特点为患者视网膜上的光感受器的缺失，其可以由多种不同基因的突变所引起，而根据潜在的遗传缺陷的性质，这种疾病的严重程度往往在夜盲症和渐进性视野丧失之间会有所不同，而后者最终会导致患者完全失明；近日首个用于治疗该疾病的基因疗法获批，然而，这些方法往往存在一定的不足，这就限制了其应用范围。这项研究中，研究人员通过联合研究就开发出了一种新型策略，其能通过激活正常情况下在受影响组织中被抑制的具有相似功能的基因的表达来弥补遗传缺陷，研究人员于2015年首次描述他们如何利用CRISPR/Cas9技术来进行研究。本文中，研究者描述了这种方法在基因疗法研究领域的首次成功应用。

【10】Brain解读：科学家或有望利用新型基因疗法来治疗多种人类大脑疾病

doi：10.1093/brain/awaa161

一个单独的基因突变会诱发一种改变生命的疾病，并会对机体多个系统产生影响，比如几十种溶酶体储存疾病，其是由单一基因突变影响了细胞中代谢大分子的关键酶类的产生所致，这些疾病会影响机体多个器官的功能，尤其是大脑，其会给患者带来不同程度的智力障碍；而基因疗法或许有望治疗这些疾病，但大脑自身的保护性机制—血脑屏障一直是研究人员所面临的技术障碍。

近日，一项刊登在国际杂志Brain上题为“Global CNS correction in a large brain model of human alpha-mannosidosis by intravascular gene therapy”的研究报告中，来自宾夕法尼亚大学等机构的科学家们成功应用基因疗法平台，纠正了人类遗传性疾病大型动物模型大脑的缺陷。研究者John H. Wolfe表示，这是首个患有人类遗传性疾病的动物模型，其表现出智力障碍（人类综合征的一部分），如今我们就能纠正该模型整个大脑中的生化和病理性损伤；如今研究人员能够对多年影响大脑功能的人类遗传性疾病模型进行研究，在基因疗法的帮助下，一种病毒运输载体就能提供突变基因的正常版本来纠正疾病，如今研究人员取得了一定的研究成果，或有望治疗啮齿类动物的神经变性疾病，然而，对高等动物较大尺寸的大脑应用相同的疗法或许仅会产生部分疾病纠正的效应。（生物谷Bioon.com）

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