Nat Commun：一种小分子淀粉样抑制剂或有望作为新型疗法治疗人类癌症

2021年6月30日 讯 /生物谷BIOON/ --p53的错义突变会产生非常严重的后果，而且其通常在超过50%的癌症中都有发生，其中大部分的突变都位于固有的不稳定的DNA结合结构域（DBD）中，许多突变会使得该结构域进一步表现出不稳定性，并会暴露于易于聚集的疏水核心区域，从而促进突变的p53自我组装成为无活性的细胞质淀粉样聚集物。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41467-021-23985-1

近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Protein mimetic amyloid inhibitor potently abrogates cancer-associated mutant p53 aggregation and restores tumor suppressor function”的研究报告中，来自纽约大学阿布扎比分校等机构的科学家们通过研究提供了关于p53蛋白的重要见解，p53是一种通常会在肿瘤中突变或失活的关键肿瘤抑制子，同时其还是开发新型癌症疗法的关键靶点。

此前研究人员发现，利用小分子蛋白模拟物或能有效预防与阿尔兹海默病和2型糖尿病相关蛋白的聚集和积累；但在这篇研究报告中，研究人员扩展了这种基于蛋白模拟物的方法，并特异性地将其应用于与癌症相关的突变体或形式改变的p53聚集物的研究中。文章中研究人员介绍了他们如何利用蛋白模拟物来重新激活p53的表达。

基于NMR的p53 DBD-ADH-6互作界面的测定。

图片来源：Palanikumar, L., et al. Nat Commun 12, 3962 (2021). doi：10.1038/s41467-021-23985-1

首先研究人员筛选了一个最初用于靶向作用阿尔兹海默病和2型糖尿病的蛋白质模拟物文库，在筛选过程中他们识别出了一种蛋白模拟物或能潜在解离突变体p53的聚集，并能阻止该蛋白的进一步聚集；随后研究者发现，该蛋白模拟物对突变p53蛋白的解离或能恢复p53肿瘤抑制子的功能，从而导致多种癌细胞发生死亡；更重要的是，基于这种蛋白模拟物的疗法或能让携带突变p53的肿瘤萎缩，同时还不会对机体健康组织产生毒性效应，从而就大大延长了患者的生存期。

研究者Mazin Magzoub博士表示，随着全球人群癌症发病率的不断上升，目前迫切需要开发出新型疗法来补充或取代现有疗法。本文中，研究人员首次证明了真正的小分子淀粉样抑制剂或能作为新型抗癌制剂；研究者相信，本文研究结果或将产生广泛的影响，因为其有效建立了淀粉样疾病和癌症发生之间的桥梁关系，并未涉及新型和潜在的p53突变靶向性个体化抗癌疗法提供了一定的研究思路和基础。综上，本文研究证明了一种小分子淀粉样抑制剂或有望作为潜在的抗癌制剂/疗法。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Palanikumar, L., Karpauskaite, L., Al-Sayegh, M. et al. Protein mimetic amyloid inhibitor potently abrogates cancer-associated mutant p53 aggregation and restores tumor suppressor function. Nat Commun 12, 3962 (2021). doi：10.1038/s41467-021-23985-1