Cell论文详解！揭示锻炼期间肌肉细胞释放琥珀酸促进肌肉重塑机制
来源：本站原创 2020-12-07 13:05
2020年12月7日讯/生物谷BIOON/---任何体育锻炼项目的开始都会引起会阻碍从沙发上站起来这样简单的动作的肌肉疼痛。随着时间的推移和一点点的坚持，肌肉会逐渐适应锻炼，发展出更多的力量和耐力。如今，在一项新的研究中，来自美国哈佛大学和巴西圣保罗大学的研究人员描述了使得对锻炼的适应成为可能的细胞介质。这种细胞介质是琥珀酸，即一种迄今为止只知道它参与线粒体
2020年12月7日讯/生物谷BIOON/---任何体育锻炼项目的开始都会引起会阻碍从沙发上站起来这样简单的动作的肌肉疼痛。随着时间的推移和一点点的坚持，肌肉会逐渐适应锻炼，发展出更多的力量和耐力。如今，在一项新的研究中，来自美国哈佛大学和巴西圣保罗大学的研究人员描述了使得对锻炼的适应成为可能的细胞介质。这种细胞介质是琥珀酸，即一种迄今为止只知道它参与线粒体呼吸的代谢物。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“pH-Gated Succinate Secretion Regulates Muscle Remodeling in Response to Exercise”。论文通讯作者为哈佛大学医学院的Edward T. Chouchani博士。
论文共同作者、圣保罗大学生物医学科学研究所的Julio Cesar Batista Ferreira教授说，“我们的结果表明琥珀酸在锻炼过程中离开肌肉细胞，并向它们的附近细胞发送诱导肌肉组织重塑的信号。运动神经元产生了新的突起：肌纤维变得更加均匀，以获得收缩时的力量，所有细胞中的血糖摄取增加，以产生ATP[三磷酸腺苷，细胞燃料]。”
这篇论文中报道的研究结果是基于大量的动物和人类志愿者的实验。这些研究人员对小鼠在跑步机上跑到筋疲力尽之前和之后腿部肌肉中的500多种代谢物进行了比较。
Ferreira说，“除了肌纤维，肌肉组织还包含免疫细胞、神经细胞和内皮细胞。如果每个人都是一栋房子，那么房子之间的街道就是间质或间质空间（interstitial space）。我们对每一栋房子以及街道进行了分离和分析，找出锻炼后周围环境发生的变化，观察到只有在肌纤维和间质空间中的琥珀酸显著增加。”
在25～35岁的健康志愿者在固定自行车上进行60分钟的高强度锻炼时也观察到了类似的现象。在这种情况下，这些研究人员分析了通过导液管在股动脉和静脉中获得的血液样本，发现从肌肉中流出的静脉血中琥珀酸水平大幅上升，并在恢复过程中迅速下降。
此时，这些研究人员确信，肌肉细胞释放琥珀酸是为了应对锻炼造成的应激（stress），但是他们想知道是如何释放的，最重要的是为什么。对志愿者血液的分析提供了一条线索：在静脉和动脉血液中，另一种因锻炼而增加的化合物是乳酸根（乳酸的离子化形式），这是这些细胞激活它们的应急能量生成系统的标志。
论文共同第一作者、哈佛大学医学院博士后研究员Luiz Henrique Bozi解释说，“琥珀酸是一种通常无法穿过细胞膜从而离开细胞的代谢物。在细胞内，它参与了三羧酸循环，即一系列发生在线粒体中并导致ATP形成的化学反应。但当能量需求急剧增加而线粒体的能量供应跟不上时，厌氧系统就会被激活，导致过多的乳酸形成和细胞酸化。我们发现，这种pH值的变化会导致琥珀酸的化学结构发生变化，从而使得它能够穿过细胞膜，逃入胞外基质。”
通过蛋白质组学，即对小鼠和人类肌肉细胞膜中的所有蛋白进行分析，他们鉴定出一种帮助琥珀酸离开细胞的转运蛋白。结果显示，锻炼后肌肉组织中的MCT1增加。MCT1是一种专门将单羧酸运输出细胞的蛋白。
Bozi说，“MCT1转运的分子在酸性介质中发生化学修饰时类似于琥珀酸。它不再是二羧酸，而变成了单羧酸。我们进行了几个体外实验来证实这正是锻炼诱导的机制。”
其中的一个实验包括将体外培养的肌肉细胞放置在缺氧环境中，以激活厌氧能量产生机制并产生乳酸。这被认为足以诱导琥珀酸释放到间质空间。
另一个实验涉及来自青蛙的生殖细胞（即卵母细胞），这些卵母细胞经过基因改造后表达人MCT1。这些研究人员发现，只有将卵母细胞置于酸性介质中时，它们才会释放琥珀酸。
Ferreira说，“到了这个阶段，我们知道酸性使得琥珀酸发生质子化，这个化学过程使得它能够与MCT1结合，并穿过细胞膜进入胞外基质，但是我们还没有发现在锻炼期间，这种琥珀酸在间质空间中积累的意义。”
通信
细胞之间的通信在有机体适应任何应激方面的重要性在科学文献中得到了充分的证实。信号的交换是通过释放到间质空间的分子与附近细胞膜上的蛋白（即膜受体）结合实现的。这些膜受体的激活触发了导致组织结构和功能变化的过程。
Bozi说，“我们的假设是，琥珀酸通过与运动神经元细胞膜上高表达的蛋白琥珀酸受体1（succinate receptor 1, SUCNR1）结合而在肌肉中发挥这种调节作用。”
为了测试这一理论，他们用经过基因改造不表达SUCNR1的小鼠进行了实验。小鼠被允许在阻力轮（resistance wheel）上自由跑步三周，这被认为是足够长的时间，以使肌肉组织发生形态和功能变化。
Ferreira说，“原本认为肌纤维会变得更加均匀和强壮，但是它们实际上并没有。此外，锻炼并没有促进运动神经元产生对提高收缩效率至关重要的突起。我们还观察到，细胞的葡萄糖摄取量并没有增加，而且胰岛素敏感性低于作为对照的野生小鼠。换句话说，在缺乏SUCNR1的情形下，锻炼诱导的重塑并没有发生。”
根据Ferreira的说法，这项研究首次揭示了琥珀酸在肌肉组织中的旁分泌作用，也就是说，它在细胞间信号转导中发挥作用，以提醒附近的细胞必须修改其内部过程来适应“新常态（new normal）”。
他说，“下一步是要找出这种机制是否在其他以能量代谢改变和细胞酸化为特征的疾病（比如神经退行性疾病）中受到破坏。在神经退行性疾病中，星形胶质细胞和神经元之间的通信对疾病的进展至关重要。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Anita Reddy et al. pH-Gated Succinate Secretion Regulates Muscle Remodeling in Response to Exercise. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.08.039.
2.Molecule that regulates muscle adaptation to exercise is discovered
https://phys.org/news/2020-12-molecule-muscle.html
图片来自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.08.039。
论文共同作者、圣保罗大学生物医学科学研究所的Julio Cesar Batista Ferreira教授说，“我们的结果表明琥珀酸在锻炼过程中离开肌肉细胞，并向它们的附近细胞发送诱导肌肉组织重塑的信号。运动神经元产生了新的突起：肌纤维变得更加均匀，以获得收缩时的力量，所有细胞中的血糖摄取增加，以产生ATP[三磷酸腺苷，细胞燃料]。”
这篇论文中报道的研究结果是基于大量的动物和人类志愿者的实验。这些研究人员对小鼠在跑步机上跑到筋疲力尽之前和之后腿部肌肉中的500多种代谢物进行了比较。
Ferreira说，“除了肌纤维，肌肉组织还包含免疫细胞、神经细胞和内皮细胞。如果每个人都是一栋房子，那么房子之间的街道就是间质或间质空间（interstitial space）。我们对每一栋房子以及街道进行了分离和分析，找出锻炼后周围环境发生的变化，观察到只有在肌纤维和间质空间中的琥珀酸显著增加。”
在25～35岁的健康志愿者在固定自行车上进行60分钟的高强度锻炼时也观察到了类似的现象。在这种情况下，这些研究人员分析了通过导液管在股动脉和静脉中获得的血液样本，发现从肌肉中流出的静脉血中琥珀酸水平大幅上升，并在恢复过程中迅速下降。
此时，这些研究人员确信，肌肉细胞释放琥珀酸是为了应对锻炼造成的应激（stress），但是他们想知道是如何释放的，最重要的是为什么。对志愿者血液的分析提供了一条线索：在静脉和动脉血液中，另一种因锻炼而增加的化合物是乳酸根（乳酸的离子化形式），这是这些细胞激活它们的应急能量生成系统的标志。
论文共同第一作者、哈佛大学医学院博士后研究员Luiz Henrique Bozi解释说，“琥珀酸是一种通常无法穿过细胞膜从而离开细胞的代谢物。在细胞内，它参与了三羧酸循环，即一系列发生在线粒体中并导致ATP形成的化学反应。但当能量需求急剧增加而线粒体的能量供应跟不上时，厌氧系统就会被激活，导致过多的乳酸形成和细胞酸化。我们发现，这种pH值的变化会导致琥珀酸的化学结构发生变化，从而使得它能够穿过细胞膜，逃入胞外基质。”
通过蛋白质组学，即对小鼠和人类肌肉细胞膜中的所有蛋白进行分析，他们鉴定出一种帮助琥珀酸离开细胞的转运蛋白。结果显示，锻炼后肌肉组织中的MCT1增加。MCT1是一种专门将单羧酸运输出细胞的蛋白。
Bozi说，“MCT1转运的分子在酸性介质中发生化学修饰时类似于琥珀酸。它不再是二羧酸，而变成了单羧酸。我们进行了几个体外实验来证实这正是锻炼诱导的机制。”
其中的一个实验包括将体外培养的肌肉细胞放置在缺氧环境中，以激活厌氧能量产生机制并产生乳酸。这被认为足以诱导琥珀酸释放到间质空间。
另一个实验涉及来自青蛙的生殖细胞（即卵母细胞），这些卵母细胞经过基因改造后表达人MCT1。这些研究人员发现，只有将卵母细胞置于酸性介质中时，它们才会释放琥珀酸。
Ferreira说，“到了这个阶段，我们知道酸性使得琥珀酸发生质子化，这个化学过程使得它能够与MCT1结合，并穿过细胞膜进入胞外基质，但是我们还没有发现在锻炼期间，这种琥珀酸在间质空间中积累的意义。”
通信
细胞之间的通信在有机体适应任何应激方面的重要性在科学文献中得到了充分的证实。信号的交换是通过释放到间质空间的分子与附近细胞膜上的蛋白（即膜受体）结合实现的。这些膜受体的激活触发了导致组织结构和功能变化的过程。
Bozi说，“我们的假设是，琥珀酸通过与运动神经元细胞膜上高表达的蛋白琥珀酸受体1（succinate receptor 1, SUCNR1）结合而在肌肉中发挥这种调节作用。”
为了测试这一理论，他们用经过基因改造不表达SUCNR1的小鼠进行了实验。小鼠被允许在阻力轮（resistance wheel）上自由跑步三周，这被认为是足够长的时间，以使肌肉组织发生形态和功能变化。
Ferreira说，“原本认为肌纤维会变得更加均匀和强壮，但是它们实际上并没有。此外，锻炼并没有促进运动神经元产生对提高收缩效率至关重要的突起。我们还观察到，细胞的葡萄糖摄取量并没有增加，而且胰岛素敏感性低于作为对照的野生小鼠。换句话说，在缺乏SUCNR1的情形下，锻炼诱导的重塑并没有发生。”
根据Ferreira的说法，这项研究首次揭示了琥珀酸在肌肉组织中的旁分泌作用，也就是说，它在细胞间信号转导中发挥作用，以提醒附近的细胞必须修改其内部过程来适应“新常态（new normal）”。
他说，“下一步是要找出这种机制是否在其他以能量代谢改变和细胞酸化为特征的疾病（比如神经退行性疾病）中受到破坏。在神经退行性疾病中，星形胶质细胞和神经元之间的通信对疾病的进展至关重要。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Anita Reddy et al. pH-Gated Succinate Secretion Regulates Muscle Remodeling in Response to Exercise. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.08.039.
2.Molecule that regulates muscle adaptation to exercise is discovered
https://phys.org/news/2020-12-molecule-muscle.html
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