中国科学家在CNS上发表的重要研究成果！2021年1-3月：

本文中，小编整理了2021年1-3月份中国科学家们在Cell、Nature、Science三大杂志及其子刊上发表的重要研究成果，与大家一起学习！

【1】Cell：我国科学家揭示了发育过程中许多人类特异性的染色质结构变化

doi：10.1016/j.cell.2021.01.001

在一项新的研究中，中国科学院昆明动物研究所研究员宿兵（Su Bing）教授、北京大学生命科学院研究员李程（Cheng Li）教授与中国科学院数学与系统科学研究院研究员张世华（Shihua Zhang）教授领导的一个研究团队报道了迄今为止最高分辨率的灵长类动物大脑三维基因组，并通过跨物种多组学分析和实验验证，展示了人类大脑进化的分子调控机制。相关研究结果发表在Cell期刊上。

人类大脑发育的独特模式源于人类进化过程中积累的基因变化。在数量庞大的不同基因变化中，只有一小部分物种间的变化具有重要的功能。目前面临的挑战是如何确定导致人类大脑发育独特模式的因果变化及其调控机制。猕猴与人类在遗传上相似，是研究人脑起源和发育机制的理想模型。包括人类在内的哺乳动物物种的基因组长约两米，被压缩在直径只有10微米的细胞核中。这种非随机压缩的特点是有组织的三维分布，这对细胞在发育过程中的增殖和分化非常重要。近期，全基因组染色体结构捕获技术（简称Hi-C）的发明为剖析大脑发育过程中基因组的精细结构提供了一个很好的机会。

【2】Cell：中国团队单细胞层面揭示新冠免疫特征

doi：10.1016/j.cell.2021.01.053

由我国多所大学、医院和研究机构组建的“新冠肺炎单细胞研究中国联盟”在国际著名期刊Cell杂志上发表题为“COVID-19 immune features revealed by a large-scale single cell tranome atlas”的论文。COVID-19患者的免疫功能失调是影响患者症状和死亡率的一个主要因素，但目前对相关免疫细胞的详细了解还不完整。研究团队对196名COVID-19患者和对照组的284份样本进行了单细胞RNA测序，创建了一个包含146万个细胞的全面的免疫细胞数据图谱。庞大的数据集使我们能够确定不同的外周免疫亚型变化与COVID-19的不同临床特征包括年龄、性别、严重程度和疾病分期等密切相关。

同时团队发现SARS-CoV-2 RNA存在于多种上皮细胞和免疫细胞如巨噬细胞、T细胞等中，转录组测序显示在病毒阳性细胞中转录组发生明显变化，提示新冠病毒可能在这些免疫细胞中发生过活跃的转录与复制，也提示不能排除新冠病毒宿主细胞范围不仅包括上皮细胞还包括免疫细胞的可能，还需要进一步细胞水平上的研究。

【3】Cell：西湖大学首次揭示新冠患者蛋白质分子病理全景图

doi：10.1016/j.cell.2021.01.004

西湖大学生命科学学院郭天南课题组与华中科技大学同济医学院附属协和医院胡豫、夏家红、聂秀团队合作在Cell在线发表了题为“Multi-organ Proteomic Landscape of COVID-19 Autopsies”的最新研究论文，报道了2020年初因新冠肺炎去世的患者体内多器官组织样本中蛋白质分子病理全景图。相当于他们将医生在显微镜下看到的人体感染新冠后细胞组织的改变放大了数万倍，达到蛋白质分子层面，“看”清楚是哪些分子的改变导致人体器官的病变和衰竭。

这是在全球范围内第一次从蛋白质分子水平上，对新冠病毒感染人体后多个关键器官做出的响应进行了详细和系统的分析，为临床工作者和研究人员制定治疗方案、开发新的药物及治疗方法提供了线索和依据。大量临床诊疗和研究显示，新冠病人的肺部等器官产生了损伤。但此前大多数与新冠相关的基础研究，是在实验室里利用基于病毒感染的细胞系模型来推测病毒对人体各器官造成的影响，缺乏对新冠肺炎重症患者多器官损伤的病理学观察表型背后的分子水平研究，这样就很难深刻认识新冠致死的机理，并进一步针对患者进行精准的干预治疗。

【4】Cell Metabol：中国科学家揭示线粒体的损伤及其耗竭之路！

doi：10.1016/j.cmet.2020.11.004

近日，一篇刊登在国际杂志Cell Metabolism上题为“Mitochondrial Damage and the Road to Exhaustion”的研究报告中，来自中国医学科学院北京协和医学院等机构的科学家们通过研究揭示了线粒体自噬的缺陷或氧化磷酸化过程受损或会诱发线粒体中活性氧的产生，从而促进T细胞的耗尽程序，并会限制T细胞的增殖和自我更新。

在肿瘤微环境（TME）下，T淋巴细胞在持续的抗原刺激结合缺氧和营养压力状况下就会发生衰竭；T细胞衰竭的特征是增殖能力的逐渐丧失，出现细胞毒性效应功能以及共抑制分子功能的上调，同时还会伴随剧烈的表观遗传重塑和代谢重编程过程。除了ATP的产生外，线粒体耗时一种高度动态的信号细胞器，其能指示免疫细胞的命运和功能；的确，剧烈的线粒体重塑，包括形态学和动力学的改变，都会发生在T细胞激活、效应和记忆分化过程中。

【5】Nature论文解读！我国科学家揭示抗麻风药物氯法齐明有望治疗新冠肺炎

doi：10.1038/s41586-021-03431-4   doi：10.1038/s41586-020-2577-1

在一项新的研究中，来自中国香港大学和美国桑福德-伯纳姆-普利贝斯医学发现研究所等研究机构的研究人员发现已被美国食品药品管理局（FDA）批准并列入世界卫生组织（WHO）基本药物清单的抗麻风药物氯法齐明（clofazimine）对SARS-CoV-2表现出强大的抗病毒活性，并能防止与重症COVID-19相关的过度炎症反应。基于这些发现，一项评估氯法齐明作为家庭治疗COVID-19的2期临床试验可能可以立即开始。相关研究结果于发表在Nature期刊上。

研究者表示，氯法齐明是COVID-19治疗的理想候选药物。它安全、实惠、易于制作、以药片的形式服用，并且可以在全球范围内使用。我们希望尽快在2期临床试验中对COVID-19检测阳性但未住院的人进行氯法齐明测试。鉴于目前没有为这些人提供门诊治疗，因此氯法齐明可能有助于减少这种疾病的影响，这一点现在尤为重要，因为我们看到这种病毒的新变种出现，而且目前的疫苗对它们似乎不太有效。

【6】Nature：中国科学家揭示特殊NSD蛋白家族与核小体复合体之间的低温冷冻电镜结构 有望帮助开发多种人类癌症的新型靶向性疗法

doi：10.1038/s41586-020-03069-8

细胞核受体结合SET结构域家族蛋白（NSD）与多种人类癌症密切相关，然而其背后的分子机制目前研究人员还并不清楚。近日，一篇刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自中国南方科技大学等机构的科学家们深入研究并分析了NSD2和NSD3与核小体复合体的低温冷冻电镜结构，这或为NSD2和NSD3基于核小体的识别以及阐明其组蛋白修饰机制提供了新的线索和思路。

基因组DNA能够缠绕在组蛋白八聚体（H2A， H2B， H3和H4）上形成染色质-核小体的基本单位，组蛋白赖氨酸甲基转移酶最多会将3个甲基集团催化转移到组蛋白H3和H4尾部的特定赖氨酸（K）残基上，这对于调节染色质的结构和基因表达都至关重要，组蛋白赖氨酸甲基转移酶的失调往往与多种癌症和其它疾病发生直接相关。NSD家族蛋白是特定的组蛋白H3赖氨酸36甲基转移酶，NSD2在多发性骨髓瘤和儿童急性淋巴细胞白血病的发病机制中扮演着关键角色。NSD1和NSD3的异常表达也与多种人类癌症发生直接相关，比如急性髓性白血病、乳腺癌、肺部鳞状细胞癌和头颈癌等；NSD甲基转移酶能够表现出种自我抑制的状态，并能通过与核小体进行结合后得以缓解，从而就能使得组蛋白H3在赖氨酸36位点（HSK36）上发生双甲基化。然而研究人员并不清楚其背后的分子机制。

【7】Nature：华大等机构揭示鸭嘴兽多条性染色体和卵生之谜

doi：10.1038/s41586-020-03039-0

1月7日，华大与浙江大学、澳大利亚阿德莱德大学、丹麦哥本哈根大学等单位联合在国际顶级学术期刊《自然》（Nature）公布了单孔目基因组的研究成果，并首次通过全基因组的数据研究了单孔目多对性染色体以及哺乳动物部分性状的演化过程。作为最早与其他哺乳动物分歧的物种，单孔目（如鸭嘴兽、针鼹）处在哺乳动物的演化过程中一个非常重要的位置，是我们了解哺乳动物演化历史的关键分支。这些独特的生物学特性和演化地位一直吸引着科学家对它们的性状特征、起源进行研究。

据介绍，该成果是以研究团队获得的鸭嘴兽、针鼹等哺乳动物的高质量基因组数据为基础，比较人、有袋类动物、鸟和爬行动物等多种动物的基因组数据，最终追根溯源，获得了距今大约1.8亿年前的早期哺乳动物祖先的基因组演化信息。“我们这次构建出的哺乳动物祖先序列对于理解包括人在内的哺乳类如何发生辐射性的适应演化提供了重要的参考信息。”论文第一作者、丹麦哥本哈根大学和深圳华大生命科学研究院联合培养的周旸博士表示，“现代人有46条染色体，而我们和鸭嘴兽的共同祖先很可能有60条染色体，这些染色体经过了很多次的变异才形成了今天的状态。”

【8】Science论文解读！我国科学家开发出细胞增殖追踪技术，揭示维持肝脏稳态和再生的细胞来源

doi：10.1126/science.abc4346   doi：10.1126/science.abg4864

细胞增殖是所有多细胞有机体的基本过程，是实现发育、组织稳态、组织修复和组织再生所必须的。细胞增殖受到干扰是许多疾病的致病基础。监测细胞增殖的能力对发育生物学、肿瘤学、免疫学、神经科学和再生医学中的众多研究至关重要。目前测量体内细胞增殖的方法的局限性使得许多生命科学领域的基本问题没有得到充分解决。比如，尽管经过几十年的研究，人们在围绕肝脏稳态、修复和再生中的区域性肝细胞增殖仍然存在激烈的争论。

为了提供高时空分辨率的体内细胞增殖检查，来自中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所、上海科技大学、南京医科大学、中国科学院大学杭州高等研究院和中国科学院干细胞与再生医学研究院等研究机构的研究人员在一项新的研究中利用两种正交的、位点特异性重组酶（Cre和Dre）的优势，开发出一种遗传增殖谱系追踪方法---ProTracer（proliferation tracer）。ProTracer能够在特定细胞谱系中以高空间分辨率对细胞增殖事件进行时间上的连续记录。利用ProTracer的能力，这些作者在基因表达和功能上呈现异质性的成年小鼠肝细胞区域性增殖方面提供了新见解。相关研究结果发表在Science期刊上。

【9】Science：我国科学家发现一些新设计的主蛋白酶抑制剂可在体外和转基因小鼠模型中抑制新冠病毒感染

doi：10.1126/science.abf1611

2021年2月24日讯/生物谷BIOON/---新型冠状病毒SARS-CoV-2导致2019年冠状病毒病（COVID-19），如今正在全球肆虐。疫苗是控制大流行迫切需要的必要对策。到目前为止，还没有针对任何冠状病毒的预防性治疗方法获得批准，而且虽然有几款针对SARS-CoV-2的有效且广泛可用的疫苗上市，但是随着病毒变种的不断出现以及疫苗分配的混乱和疫苗产量的限制，疫苗是否真正起到抑制SARS-CoV-2进一步传播还是一个未知数。因此，开发新的治疗和预防方法仍然是至关重要的。

在一项新的研究中，来自中国四川大学华西医院和中国科学院昆明动物研究所的研究人员发现基于已批准的药物设计用于破坏SARS-CoV-2病毒主蛋白酶（main protease， Mpro）的抑制剂在体外和转基因小鼠模型中都显示出强大的抗SARS-CoV-2病毒活性。相关研究结果发表在Science期刊上。虽然疫苗是对抗COVID-19的重要工具，但是开发抗病毒药物仍是重中之重，特别是随着可能部分逃避疫苗的SARS-CoV-2变种相继出现。 SARS-CoV-2蛋白Mpro是一种蛋白酶，它是将多聚蛋白（polyprotein）裂解成功能性病毒蛋白所必需的。这一重要功能使得它成为关键的药物靶标。

【10】Sci Transl Med：中国科学家识别出肥胖和机体感染之间的神秘关联！

doi：10.1126/scitranslmed.abb5280

近日，一篇刊登在国际杂志Science Translational Medicine上题为“Diet-induced obesity promotes infection by impairment of the innate antimicrobial defense function of dermal adipocyte progenitors”的研究报告中，来自中国厦门大学等机构的科学家们通过研究识别出了肥胖和感染的联系。肥胖所导致的疾病和状况很多，比如心脏病、癌症、糖尿病、伤口愈合受损及皮肤感染等；然而，这种并发症是如何引起的，科学家们并不知晓，这项研究中，研究人员揭开了肥胖和皮肤感染之间的分子关联，并开发出了一种新型疗法，研究人员预计很快就会开始2期临床试验。

这项研究的重点是发现疾病和上皮微生物组（也就是说居住在皮肤表面上的正常菌群）的关联，以及如何优化皮肤的防御系统来治疗或预防疾病。文章中，研究人员旨在识别出肥胖诱发较高细菌感染率的机制；研究者Ling-juan Zhang解释道，肥胖与皮肤感染的风险增加直接相关，但我们并不清楚肥胖如何损伤机体免疫系统的功能；如今我们发现，当给与小鼠高脂肪饮食并使其变得肥胖时，其机体皮肤脂肪细胞就会变大，并在皮肤感染的过程中失去对抗细菌入侵的能力。（生物谷Bioon.com）

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