国家药监局公开征求《药物警戒质量管理规范（征求意见稿）》意见

 

为贯彻落实《中华人民共和国药品管理法》关于建立药物警戒制度的要求，规范药品上市许可持有人药物警戒主体责任，近日，国家药品监督管理局起草了《药物警戒质量管理规范（征求意见稿）》，现向社会公开征求意见。

何为“药物警戒”？世界卫生组织于2003年将药物警戒定义为“发现、评估、理解和预防药品不良反应或其他任何与药品相关问题的科学和活动”，该定义一直沿用至今。

定位和适用范围

《药物警戒质量管理规范》（英文简称GVP）与GMP、GSP等管理规范定位保持一致。该规范主要适用于药品上市许可持有人（包括临床试验的申办者），侧重于技术标准和技术指导。

本规范将药物警戒定位为贯穿于药品全生命周期的实践活动，既包括了对持有人开展上市后药物警戒的要求，也涵盖了申办者临床试验期间开展药物警戒的要求。

本规范共九章一百三十七条。除第一章总则和第八章外，其他章节均是对药品上市后持有人药物警戒活动的规定。第八章是对临床试验期间药物警戒活动的规定。不同的责任主体分别用“持有人”和“申办者”字样进行了区分。

规范亮点

本规范是药管法修订后第一份有关药物警戒的配套文件，在制订过程中充分遵循了药管法的原则和要求，存在以下亮点：

（一）体现了药品全生命周期的管理理念。与以往药品不良反应监测工作相比，药物警戒不仅包括药品上市后不良反应收集、识别、评估和控制要求，还涵盖了临床试验期间对药物不良事件的监测与管理。

（二）坚持了药品风险管理的原则。药管法在总则中提出了风险管理的原则，而药物警戒正是药品风险管理的具体实践。本规范在总则中指出应结合药品品种安全性特征开展有效的药物警戒活动，降低药品使用风险，并将药品风险管理的要求贯穿到各个章节中，从风险信息的收集到风险的识别、评估与控制，是持有人开展药品风险管理活动的纲领性文件。

（三）明确了药物警戒主体责任的承担者。本规范提出药品上市许可持有人和临床试验申办者依法承担药物警戒的主体责任，要求持有人建立药物警戒体系并进行质量管理，厘清了持有人和申办者开展药物警戒活动的关键内容和流程，体现了能动治理和社会共治的理念。

（四）规划了国际化发展蓝图。为适应我国加入ICH和制药行业国际化发展需求，本规范借鉴了欧美日成熟的药物警戒经验，增加了许多既往空白或没有明示的新要求，如信号检测、定期获益-风险评估、药品上市后安全性研究、药品风险沟通、药物警戒计划制定等。这些新规定为制药行业逐步融入到全球药物警戒的发展格局中提供了保障，也勾画了中国药物警戒的国际化发展的蓝图。

规范亮点

本规范是药管法修订后第一份有关药物警戒的配套文件，在制订过程中充分遵循了药管法的原则和要求，存在以下亮点：

（一）体现了药品全生命周期的管理理念。与以往药品不良反应监测工作相比，药物警戒不仅包括药品上市后不良反应收集、识别、评估和控制要求，还涵盖了临床试验期间对药物不良事件的监测与管理。

（二）坚持了药品风险管理的原则。药管法在总则中提出了风险管理的原则，而药物警戒正是药品风险管理的具体实践。本规范在总则中指出应结合药品品种安全性特征开展有效的药物警戒活动，降低药品使用风险，并将药品风险管理的要求贯穿到各个章节中，从风险信息的收集到风险的识别、评估与控制，是持有人开展药品风险管理活动的纲领性文件。

（三）明确了药物警戒主体责任的承担者。本规范提出药品上市许可持有人和临床试验申办者依法承担药物警戒的主体责任，要求持有人建立药物警戒体系并进行质量管理，厘清了持有人和申办者开展药物警戒活动的关键内容和流程，体现了能动治理和社会共治的理念。

（四）规划了国际化发展蓝图。为适应我国加入ICH和制药行业国际化发展需求，本规范借鉴了欧美日成熟的药物警戒经验，增加了许多既往空白或没有明示的新要求，如信号检测、定期获益-风险评估、药品上市后安全性研究、药品风险沟通、药物警戒计划制定等。这些新规定为制药行业逐步融入到全球药物警戒的发展格局中提供了保障，也勾画了中国药物警戒的国际化发展的蓝图。

新制度要求

本规范是我国实施药物警戒制度和落实持有人药物警戒主体责任的新规定，与以往药品不良反应报告制度相对，对持有人提出了以下新要求：

（一）药物警戒体系建设

2018年66号公告借鉴欧盟药物警戒体系和药物警戒受权人（QPPV）的概念，提出了药品不良反应监测体系的建设要求，并要求持有人配备药品不良反应监测负责人。本规范延续了这一要求，更名为“药物警戒体系”和“药物警戒负责人”，并对持有人建立什么样的药物警戒体系、配备符合什么条件的药物警戒负责人进行了具体诠释。同时借鉴欧盟经验，要求持有人制定“药物警戒体系主文件”，对其警戒体系，包括机构、人员、制度、资源等进行全面描述，一方面有利于持有人整体规划自身体系建设，另一方面也方便监管部门开展药物警戒检查。

（二）药品不良反应报告范围和时限

为转化实施ICH相关指导原则，2018年66号公告对上市后药品不良反应报告范围和时限要求等进行了调整。本规范延续了相关要求，与81号令相比，不良反应报告范围从药品固有的属性，即合格药品正常用法用量下的不良反应，扩大到药品不良反应及其他有害反应，包括可能与药品质量相关或超说明书用药情况下发生的有害反应。报告时限也与ICH的指导原则基本一致。对于ICH指导原则的其他技术要求也在本规范中进行了体现。

（三）药品安全性更新报告

ICH指导原则要求上市前申办者提交“研发期间安全性更新报告”（ICH E2F），上市后持有人提交“定期安全性更新报告”（ICH E2C-R1）或“定期获益风险评估报告”（ICH E2C-R2）。2020年7月国家药监局先后发布了适用ICH E2F和E2C-R2的相关公告，本规范对申办者和持有人提出了与ICH指导原则一致性的要求。对于上市后，持有人除了可以按81号令提交定期安全性更新报告（PSUR）外，还规定可以提交“定期获益风险评估报告”（PBRER），因此，对风险的评估也从单纯的安全性评估过渡到了获益风险综合评估。

（四）信号检测和药品上市后安全性研究

根据药管法关于持有人开展上市后研究的要求，本规范提出了持有人开展上市后安全性研究的新要求，明确了上市后安全性研究的范围、类型、发起、目的和方法等。但具体的技术要求仅进行了原则性规定，有待后期制定更加细化的技术指南。

风险识别是药物警戒的关键组成部分，也是我国现行法规和技术指南中的薄弱环节。信号检测是风险识别的一种手段。本规范为提高持有人风险识别的能力，借鉴CIOMS技术要求和欧盟的经验，首次提出了信号检测的概念，并对信号检测的频率、方法和相关要求进行了原则性规定，为持有人拓展药物警戒工作的内容提供了依据，也为今后出台相关技术指导原则奠定了基础。

（五）药物警戒计划和风险沟通

药管法规定持有人应制定上市后药品风险管理计划。本规范借鉴ICH关于药物警戒计划的表述，并指出药物警戒计划是药品上市后风险管理计划的一部分，其包括药物警戒计划制定的情形、内容要求、提交要求等。有关药物警戒计划的撰写规范还需要另行制定相关指南。此外，本规范还重点突出了风险沟通的要求，明确了风险沟通的对象、原则、方式和内容，借鉴欧盟和美国提出了“致医务人员函”和“患者安全用药指南”新沟通方式，并结合我国国情提出了新的要求。

（六）根据药品特点开展不同的药物警戒活动

结合药品审评审批制度改革对创新药审批的改革趋势，对创新药监测提出了新要求。借鉴欧盟关于药物警戒的要求，提出了加强监测制度，要求创新药根据药品安全性特征，通过在药品说明书、包装、标签中进行标识等方式，强化不良反应报告意识。

此外为体现中药管理特色，指出中药、民族药持有人应根据中医药、民族医药相关理论，分析药物自身（如毒性成分等）、临床使用（如证候、配伍、炮制、剂量与疗程等）、患者机体状态等影响因素。

（七）药物警戒委托

与药品生产相似，持有人制度下药物警戒也会产生委托。药物警戒本身是一项技术性很强的工作，持有人将部分药物警戒工作委托出去（如通过商业渠道收集不良反应、通过学术机构开展文献检索），一方面可以节省自身的人力和时间成本，另一方面也是能力较弱的企业现阶段确保其药物警戒水平的有效途径。本规范对药物警戒的委托管理进行了原则性规定，今后还可能随着药物警戒的深入发展不断更新和提升要求。

附 药物警戒质量管理规范（征求意见稿）

第一章  总  则

第一条【法律依据】  为规范药品全生命周期药物警戒活动，根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》，制定本规范。

第二条【适用范围】  本规范适用于药品上市许可持有人（以下简称“持有人”）和获准开展药物临床试验的药品注册申请人（以下简称“申办者”）开展药物警戒活动。

第三条【根本目标】  持有人和申办者应当根据药品安全性特征开展药物警戒活动，最大限度地降低药品安全风险，保护和促进公众健康。

第四条【体系要求】  持有人和申办者应当建立药物警戒体系，通过体系的有效运行和维护，监测、识别、评估和控制药品不良反应及其他与用药有关的有害反应。

第五条【社会共治】  持有人和申办者应当与医疗机构、药品生产经营企业、临床试验机构等协同开展药物警戒工作。鼓励持有人与科研院所、行业协会等相关方合作，推动药物警戒活动深入开展。

第二章  质量管理

第一节  基本要求

第六条【药物警戒体系】  药物警戒体系要素包括与药物警戒活动相关的机构、人员、制度、资源等，并与持有人类型、规模、品种数量及安全性特征等相适应。

第七条【基本要求】  持有人应当制定质量目标，建立质量保证系统，对药物警戒体系及活动进行质量管理，不断提升药物警戒体系运行效能，确保药物警戒活动持续符合相关法律法规要求。

第八条【质量保证系统】  持有人应当以防范风险为基础，将药物警戒的关键活动纳入质量保证系统中，重点考虑以下质量保证要素：

（一）设置合理的组织机构；

（二）配备满足药物警戒活动需要的人员、设备和资源；

（三）制定符合法律法规要求的管理制度；

（四）制定全面、清晰、可操作的操作规程；

（五）建立有效、畅通的药品不良反应信息收集途径；

（六）开展符合法律法规要求的报告与处置活动；

（七）开展有效的风险信号识别和评估活动；

（八）对已识别的风险采取有效的控制措施；

（九）确保药物警戒相关文件和记录可获取、可查阅、可追溯。

第九条【质量控制指标】  持有人应当制定并适时更新药物警戒质量控制指标。指标应当可测量、可考核，贯穿到药物警戒的关键活动中，并分解落实到具体部门和人员，包括但不限于：

（一）药品不良反应报告合规性；

（二）定期安全性更新报告合规性；

（三）信号检测和评价的及时性；

（四）药物警戒主文件更新的及时性；

（五）药物警戒计划的制定和执行情况；

（六）培训与考核；

（七）国家药品不良反应监测系统用户信息和产品信息变更及时性。

第二节  内部审核

第十条【质量内审】  持有人应当定期或者在药物警戒体系出现重大变化时开展内部审核（以下简称“内审”），审查各项制度及其执行情况，评估药物警戒体系及活动的适宜性、充分性和有效性。

持有人开展内审，应当遵循科学、规范、独立的原则。

第十一条【审核方案】  开展内审前应当制订审核方案。方案应当包括内审的目标、范围、方法、标准、审核人员、审核记录和报告要求等。方案的制定应当考虑药物警戒工作的关键活动、关键岗位以及既往审核结果等。

第十二条【记录和报告】  内审过程应当有记录，记录审核的基本情况、内容和结果。内审应当形成书面报告，并经药物警戒负责人签署批准。

第十三条【质量改进】  针对内审发现的问题，持有人相关部门应当调查问题产生的原因，采取相应的纠正和预防措施。内审人员应对纠正和预防措施进行跟踪，评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性。

第三节  委托管理

第十四条【合规性要求】  持有人委托开展药物警戒工作的，双方应当遵守有关法律法规、标准规范，签订委托合同，保证药物警戒工作全过程信息真实、准确、完整和可追溯，且持续合规。

第十五条【受托方要求】  持有人应当考察、遴选具备相应药物警戒条件和能力的受托方。受托方应当具备保障工作有效运行的组织机构，具有可承担药物警戒委托事项的专业人员、管理制度、设备资源等工作条件和相应的工作能力，且应配合持有人接受药品监管部门的延伸检查。

第十六条【管理受托方】  持有人应当确保受托方充分了解其药物警戒的质量目标和要求，定期对受托方进行审计，确保药物警戒工作持续符合要求。

第十七条【委托责任】  持有人为药物警戒责任主体，根据工作需要可以委托受托方开展药物警戒工作，相应法律责任由持有人承担。

集团内各持有人之间以及总部和各持有人之间可相互承担药物警戒工作，但双方应当书面文件约定相应职责与工作机制，相应法律责任由各持有人承担。

第三章  机构人员与资源

第一节  组织机构

第十八条【机构】  持有人应当合理设置药物警戒组织机构，明确药物警戒组织机构与相关部门的职责，建立良好的沟通和协调机制，保障药物警戒活动的顺利开展。

第十九条【药品安全委员会】  持有人应当建立药品安全委员会，负责重大风险研判、重大或紧急药品安全性事件处置、风险控制决策以及其他与药物警戒有关的重大事项。药品安全委员会一般由持有人法定代表人或主要负责人、药物警戒负责人、药物警戒部门负责人以及相关部门负责人等组成。药品安全委员会应当建立相关的工作机制和工作程序。

第二十条【药物警戒部门】  持有人应当设置专门的药物警戒部门开展药物警戒活动，履行以下职责：

（一）疑似药品不良反应信息的收集、处置与报告；

（二）识别和评估药品风险，提出风险管理建议，配合开展风险控制、风险信息沟通；

（三）撰写并按要求提交药物警戒体系主文件、定期安全性更新报告、药物警戒计划等；

（四）组织或参与开展药品上市后安全性研究；

（五）组织或协助开展药物警戒相关的交流、教育和培训；

（六）其他与药物警戒相关的工作。

第二十一条【相关部门】  药物警戒相关部门是指除药物警戒部门以外，其他与持有人履行药物警戒职责相关的部门，包括研发、注册、生产、销售、医学、市场、质量等部门。持有人应当明确各部门药物警戒职责。

第二节  人员与培训

第二十二条【持有人职责】  持有人的法定代表人或主要负责人对药物警戒工作全面负责，配备足够数量且具有适当资质的专职人员承担药物警戒相关工作，提供必要的资源并予以合理组织、协调，监督药物警戒体系的有效运行及质量目标的实现，确保药物警戒活动符合法律法规要求。

第二十三条【药物警戒负责人要求】  持有人应当指定药物警戒负责人独立履行药物警戒职责。药物警戒负责人是具备一定职务的高级管理人员，应当具有医学、药学、流行病学、生物医学工程或者相关专业背景，本科及以上学历或者中级以上专业技术职称，三年以上从事药物警戒相关工作经历，熟悉我国药物警戒相关法律法规和技术指导原则，具备管理药物警戒工作的知识和技能。

药物警戒负责人应当在国家药品不良反应监测系统中登记。

第二十四条【药物警戒负责人职责】  药物警戒负责人负责药物警戒体系的建立、运行和持续改进，确保药物警戒体系符合相关法律法规和本规范的要求，承担以下主要职责：

（一）确保药品不良反应监测与报告的合规性；

（二）监督开展药品安全风险识别、评估与控制，确保风险管理措施的有效执行；

（三）负责药品安全性信息沟通的管理，确保沟通及时有效；

（四）确保持有人内部以及与药品监督管理部门和药品不良反应监测机构沟通渠道顺畅；

（五）负责重要药物警戒文件的审核和签发。

第二十五条【专职人员】  药物警戒部门应当配备足够数量并具备适当资质（含学历、培训和实践经验）的专职人员。专职人员应当具有医学、药学、流行病学、生物医学工程或相关专业知识，接受过与药物警戒相关的培训，熟悉我国药物警戒相关法律法规和技术指导原则，具备开展药物警戒工作所需知识和技能。

第二十六条【培训制度】  持有人应当建立药物警戒培训制度，根据岗位需求与人员能力制定适宜的药物警戒培训计划，按计划开展培训并评估培训效果。

第二十七条【培训范围与内容】  参与药物警戒活动的人员均应当接受培训并通过考核。培训内容包括药物警戒基础知识和法规、岗位知识和技能，其中岗位知识和技能培训应当与其药物警戒职责和要求相适应。

第三节  设备与资源

第二十八条【资源】  持有人应当配备满足药物警戒工作所需的设备与资源，包括基础办公区域和设施、安全稳定的网络环境、纸质和电子资料存储空间和设备、文献资源、医学词典、信息化工具或系统、接受医学咨询和投诉的电话等。

第二十九条【信息化系统】  持有人使用信息化系统开展药物警戒活动时，应当满足以下要求：

（一）明确信息化系统在设计、安装、配置、验证、测试、培训、使用、维护等环节的管理要求，并规范记录上述过程；

（二）明确信息化系统的安全管理要求，根据不同的级别选取访问控制、权限分配、审计追踪、授权更改、电子签名等控制手段，确保信息化系统及其数据的安全性。

（三）信息化系统应当具备完善的数据安全及保密功能，确保电子数据不损坏、不丢失、不泄露，应当进行适当的验证或确认，以证明其满足预定用途。

第三十条【管理维护】  持有人应当对设备与资源进行管理和维护，确保其持续满足使用要求。

第四章  药品不良反应监测与报告

第一节  药品不良反应信息收集

第三十一条【收集途径】  持有人应当建立药品不良反应信息收集途径，主动、全面地收集药品使用过程中的疑似药品不良反应，包括来源于自发报告、上市后安全性研究及其他有组织的数据收集项目、学术文献和持有人相关网站等涉及的信息。

第三十二条【医疗机构】  持有人可采用日常拜访、电子邮件、电话、传真等方式，向医务人员收集疑似药品不良反应，并确保有效、畅通。

第三十三条【经营企业】  持有人应当通过药品经营企业收集信息，保证药品经营企业报告药品不良反应的途径畅通。

第三十四条【电话途径】  持有人应当通过药品说明书、标签、门户网站等公布的联系电话或邮箱收集患者和其他个人报告的疑似药品不良反应。持有人应当确保电话畅通。

第三十五条【学术文献】  持有人应当定期对学术文献进行检索，检索频率根据品种安全性特征等确定，检索的时间范围应当具有连续性。持有人应当制定合理的检索策略，确保检索结果全面、准确。

第三十六条【上市后安全性研究和项目】  持有人发起或资助的上市后安全性研究或其他有组织的数据收集项目，应当确保所有合作方知晓药品不良反应报告责任，建立畅通的药品不良反应信息收集途径。

第三十七条【境外信息】  持有人应当收集境内上市药品在境外使用的疑似药品不良反应。因不良反应原因在境外暂停销售使用或者撤市的，应当在获知信息的24小时内报告国家药品监督管理部门和药品不良反应监测机构。

第三十八条【加强监测】  持有人应对创新药、改良型新药及其他药品监管部门要求的品种加强监测。对于创新药和改良型新药，持有人应当根据药品安全性特点，在上市早期通过在药品说明书、包装、标签中进行标识等警戒活动，强化提示医疗机构、经营企业和患者等报告不良反应。

第二节  报告的评价与处置

第三十九条【报告收集】  持有人在首次获知个例药品不良反应信息时，应尽可能全面收集患者情况、怀疑和并用药品情况、不良反应发生情况等。收集过程与内容均应有记录，原始记录应真实、准确、客观。

第四十条【传递】  原始记录传递过程中，应当保持记录的真实、完整、可溯源，不得删减、遗漏。为确保个例药品不良反应报告的及时性，持有人应当对报告时限进行要求。持有人应当对接收的所有不良反应报告进行编号，编号应当有连续性，并可追溯到原始记录。

第四十一条【核实与随访】  持有人应当对收集到的信息的真实性和准确性进行评估。当信息存疑时，应当尽量核实。

持有人应当对严重不良反应、非预期不良反应报告中缺失的信息进行随访。随访应当在不延误首次报告的前提下尽快完成。如随访信息无法在首次报告时限内获得，可先提交首次报告，再提交跟踪报告。

第四十二条【预期性评价】  持有人应当对不良反应的预期性进行评价。当不良反应的性质、特征、严重性或结果与持有人药品说明书中的描述不符时，应当认为是非预期不良反应。

第四十三条【严重性评价】  持有人应当对不良反应的严重性进行评价。符合以下情形之一的应当评价为严重药品不良反应：

（一）导致死亡；

（二）危及生命（指发生反应的当时，患者存在死亡风险，并不是指反应进一步恶化才可能出现死亡）；

（三）导致住院或住院时间延长；

（四）导致永久或显着的残疾/功能丧失；

（五）先天性异常/出生缺陷；

（六）导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况的。

第四十四条【关联性评价】  持有人应当按照国家药品不良反应监测中心发布的药品不良反应关联性分级评价标准，对怀疑药品与患者发生的反应之间的关联性进行科学、客观的评价。

如果初始报告人进行了关联性评价，若无确凿医学证据，持有人原则上不应降级评价。对于自发报告，如果报告者未提供关联性评价意见，应当默认药品与反应之间存在关联性。

第三节  药品不良反应报告的提交

第四十五条【基本要求】  持有人向国家药品不良反应监测系统提交的个例药品不良反应报告，应当至少包含可识别的患者、可识别的报告者、怀疑药品和不良反应的相关信息。

第四十六条【报告范围】  持有人应当按照可疑即报的原则，报告患者使用药品出现的怀疑与药品存在相关性的有害反应，其中包括可能因药品质量问题引起的或者可能与超适应症用药、超剂量用药、禁忌症用药等相关的有害反应。

第四十七条【报告填写】  个例药品不良反应报告的填写应真实、准确、完整、规范，符合相关填写要求。

第四十八条【报告时限】  个例药品不良反应报告应当按规定时限要求提交。严重不良反应尽快报告，不迟于获知信息后的15天，其他不良反应不得迟于30天报告。跟踪报告按照个例药品不良反应报告的时限提交。

报告时限的起始日期为持有人首次获知该个例药品不良反应且符合最低报告要求的日期。

第四十九条【文献报告范围】  文献报道的药品不良反应，可疑药品确定为本持有人产品的，且符合最低报告要求的，应当按个例药品不良反应报告。如果不能确定是否为本持有人产品的，应当在定期安全性更新报告中进行讨论，可不作为个例药品不良反应报告。

第五十条【境外报告范围】  境内批准上市的药品在境外使用发生的严重药品不良反应应当按照个例药品不良反应报告提交，非严重不良反应无需按照个例药品不良反应报告提交，应当在定期安全性更新报告中汇总。

第五十一条【上市后研究报告范围】  对于来自上市后研究或有组织的数据收集项目中的不良反应，应当进行医学评估，对可能存在关联性的严重不良反应，应按个例药品不良反应报告提交，其他报告应在研究报告中进行汇总分析。

第五十二条【未上报报告的处理要求】  未按照个例药品不良反应报告提交的药品不良反应信息，应当记录不提交的原因，并保存原始记录，不得随意删除。

第五十三条【报告独立性】  持有人不得以任何理由和手段干涉报告者的报告行为。

第五章  安全风险识别与评估

第一节  信号检测

第五十四条【基本要求】  持有人应对各种途径收集的疑似药品不良反应信息开展信号检测，及时发现新的药品安全风险。

第五十五条【信号检测方法】  持有人根据自身情况及产品特点选择适当、科学、有效的信号检测方法。信号检测方法可以是个例药品不良反应报告审阅、病例系列评价、病例报告汇总分析等人工检测方法，也可以是数据挖掘等计算机辅助检测方法。

第五十六条【信号检测频率】  信号检测频率应当根据药品上市时间、药品特点、风险特征等相关因素合理确定。对于新上市的创新药、改良型新药及其他药品监管部门要求关注的品种等，应当增加信号检测频率。

第五十七条【重点关注的信号】  持有人在开展信号检测时，应重点关注以下信号：

（一）药品说明书中未提及的不良反应，特别是严重的不良反应；

（二）药品说明书中已提及的不良反应，但发生频率、严重程度等明显增加的；

（三）疑似新的药品与药品、药品与器械、药品与食品间相互作用导致的不良反应；

（四）疑似新的特殊人群用药或已知特殊人群用药的变化；

（五）药品不良反应呈现聚集性特征，不能排除与药品质量存在相关性。

第五十八条【信号优先评价考虑因素】  持有人应当对信号进行优先级判定。对于其中可能会影响产品的获益-风险平衡，或者对公众健康产生影响的风险信号予以优先评价。信号优先级判定可考虑以下因素：

（一）不良反应的严重性、转归、可逆性及可预防性；

（二）患者暴露情况及不良反应的预期发生频率；

（三）高风险人群及不同用药模式人群中的患者暴露情况；

（四）中断治疗对患者的影响，以及其他治疗方案的可及性；

（五）预期可能采取的风险控制措施；

（六）适用于其他同类药品的信号。

第五十九条【信号评价】  持有人应当综合汇总相关信息，对检测出的信号开展评价，综合判断信号是否已构成新的药品安全风险。

相关信息包括：个例药品不良反应报告、临床研究数据、文献报道、有关不良反应或疾病的流行病学信息、非临床研究信息、医药数据库信息、国外药品监督管理部门相关信息等。必要时，持有人可通过开展上市后安全性研究等方式获取更多信息。

第六十条【聚集性信号】  持有人获知或者发现疑似药品不良反应呈现聚集性特点的，应当立即开展调。不能排除药品存在质量问题的，持有人应当立即组织开展风险原因调查。对造成严重人身伤害或者死亡的，应当按照相关应急处置程序进行处理。

第二节  风险评估

第六十一条【风险评估内容】  持有人应当及时对新的药品安全风险开展评估，分析影响因素，描述风险特征，判定风险类型，评估是否需要采取风险控制措施等。风险评估应当考虑药品的获益。

第六十二条【影响因素】  持有人应当分析可能引起药品安全风险、增加风险发生频率或严重程度等的原因或影响因素，如患者的生理特征、基础疾病、并用药品，或药物的溶媒、储存条件、使用方式等，为药物警戒计划的制定和更新提供科学依据。

中药、民族药持有人应根据中医药、民族医药相关理论，分析处方特点（如炮制方式、毒性成分、配伍禁忌等）、临床使用（如功能主治、剂量与疗程等）、患者机体等影响因素。

第六十三条【风险特征描述】  对药品风险特征的描述可包括药品与不良事件组合描述、风险发生机制、频率、严重程度、可预防性、可控性、对患者或者公众健康的影响范围，以及风险证据的强度和局限性等。

第六十四条【风险类型】  风险类型分为已识别风险和潜在风险。对于可能会影响产品的获益-风险平衡，或者对公众健康产生不利影响的风险，应当作为重要风险予以优先评估。持有人还应对可能构成重要风险的缺失信息进行评估。

第六十五条【类型与措施】  持有人应当根据风险评估结果，对已识别风险、潜在风险采取适当的风险管理措施。

第六十六条【风险评估记录或报告】  风险评估应有记录或报告，其内容一般包括风险概述、原因、结果、风险管理建议等。

第六十七条【可能严重危害公众健康的风险的处理与报告】在药品风险识别和评估的任何阶段，持有人认为风险可能严重危害患者生命安全或公众健康，应当立即采取暂停销售和使用、召回等紧急控制措施，并同时向省级药品监督管理部门和药品不良反应监测机构报告。

第三节  药品上市后安全性研究

第六十八条【范围】  药品上市后开展的以识别、定性或者定量描述药品安全风险，研究药品的安全性特征，以及评估风险控制措施实施效果的研究均属于药品上市后安全性研究。

第六十九条【类型】  药品上市后安全性研究一般是非干预性研究，也可以是干预性研究，一般不涉及非临床研究。干预性研究应当参照《药物临床试验质量管理规范》的要求开展。

第七十条【发起】  持有人应当根据药品风险情况主动开展上市后安全性研究，或者按照省级及以上药品监督管理部门或药品不良反应监测机构的要求开展上市后安全性研究。药品上市后安全性研究及其活动不得以产品推广为目的。

第七十一条【目的】  开展药品上市后安全性研究的目的包括但不限于：

（一）量化并分析潜在的或已识别的风险及其影响因素（例如描述发生率、严重程度、风险因素等）；

（二）评估药品在安全信息有限或缺失人群中使用的安全性（例如孕妇、特定年龄段、肾功能不全、肝功能不全等人群）；

（三）评估长期用药的安全性；

（四）评估风险控制措施的有效性；

（五）提供药品不存在某风险的证据；

（六）评估药物使用模式（例如超适应症使用、超剂量使用、合并用药或用药错误）；

（七）评估可能与药品使用有关的其他安全性问题。

第七十二条【受试者保护】  持有人应当遵守伦理和受试者保护的相关法律法规和要求，确保受试者的权益。

第七十三条【研究方法】  持有人应当根据研究目的、药品风险特征、临床使用情况等选择适宜的药品上市后安全性研究方法。上市后安全性研究可基于原始数据开展，也可基于二手数据开展。

第七十四条【研究方案】  持有人开展药品上市后安全性研究应当制定书面的研究方案。研究方案应当由具有适当学科背景和经验的人员制定，并经药物警戒负责人批准。

研究方案中应当规定研究开展期间疑似药品不良反应的收集、评估和报告程序，并在研究报告中进行总结。

研究过程中可根据需要修订或更新研究方案。研究开始后，对研究方案的任何实质性修订（如研究终点和研究人群变更）应当以可追溯和可审查的方式记录在方案中，包括变更原因、内容及日期。

第七十五条【向监管机构报告】  对于药品监管部门要求开展的上市后安全性研究。研究方案应明确进度报告的提交频率和时间。

持有人开展的所有上市后安全性研究的进度报告均应纳入定期安全性更新报告中。进度报告旨在记录研究进展的相关信息，例如：进入研究的患者数量、暴露患者数量、出现结局的患者数量、研究遇到的问题和与预期计划的偏差。

第七十六条【影响获益-风险平衡新信息的处置】  持有人应当监测研究期间的安全性信息，发现任何可能影响药品获益-风险平衡的新信息，应当及时开展评估，并采取适宜风险控制措施。

第七十七条【研究结果处置】  研究中发现可能严重危害患者的生命安全或公众健康的药品安全问题时，持有人应当立即采取暂停销售和使用、召回等紧急控制措施，并将召回和处理情况向省级药品监督管理部门和药品不良反应监测机构报告。

第四节  定期安全性更新报告

第七十八条【原则】  定期安全性更新报告应当以持有人在报告期内开展的工作为基础进行撰写，对收集到的安全性信息进行全面深入的回顾、汇总和分析，格式和内容应当符合《药品定期安全性更新报告撰写规范》的要求。

第七十九条【提交频率】  创新药及改良型新药应当自取得批准证明文件之日起每满1年提交一次定期安全性更新报告，直至首次再注册，之后每5年报告一次。其他类别的药品，一般应当自取得批准证明文件之日起每5年报告一次。药品监管部门另有要求的，应当按照要求提交。

第八十条【数据起点】  定期安全性更新报告的数据汇总时间以首次取得药品批准证明文件的日期为起点计，也可以国际诞生日（IBD）为起点计。定期安全性更新报告数据覆盖期应保持完整性和连续性。

第八十一条【递交要求】  定期安全性更新报告应当由药物警戒负责人批准同意后，通过国家药品不良反应监测系统提交。

第八十二条【审批意见处理】  药品监管部门针对定期安全性更新报告提出的审核意见，持有人应当及时处理并予以回应。药品监管部门提出针对特定安全性问题的分析评估要求的，除按药品监管部门要求单独提交外，还应在下一次的定期安全性更新报告中分析评价。

第八十三条【获益风险报告】  持有人可以提交定期获益-风险评估报告代替定期安全性更新报告（以下所说的定期安全性更新报告均包括获益-风险评估报告），其撰写格式和递交要求适用国际人用药品注册技术协调会（ICH）相关指导原则，其他要求同定期安全性更新报告。

第八十四条【评估原则】  定期安全性更新报告中对于风险的评估应当基于药品的所有用途，包括产品说明书使用。开展获益-风险评估时，对于有效性的评估应当包括临床试验的数据，以及批准适应症在实际使用中获得的数据。获益-风险的综合评估应该以批准适应症为基础，结合药品实际使用中的风险开展。

第八十五条【豁免】  除药品监管部门另有要求外，以下药品或按药品管理的产品不需要提交定期安全性更新报告：原料药、体外诊断试剂、中药材、中药饮片。

第六章  药品安全风险控制

第一节  风险控制措施

第八十六条【措施选择】  对于已识别的安全风险，持有人应当综合考虑药品风险特征、药品的可替代性、社会经济因素等，采取适宜的风险控制措施。

常规风险控制措施包括修订药品包装、标签、说明书，改变药品包装规格，改变药品管理状态等。特殊风险控制措施包括开展医务人员和患者的沟通和教育、药品使用环节的限制、患者登记等。需要紧急控制的，可采取暂停药品生产、销售、使用等措施。当评估认为药品风险大于获益的，持有人应当主动申请注销药品注册证书。

第八十七条【报告和通知】  持有人采取药品使用环节的限制，以及暂停药品生产、销售、使用、召回产品等风险控制措施的，应当向所在地省级药品监督管理部门和药品不良反应监测机构报告，并告知相关药品经营企业和医疗机构等。

第八十八条【聚集性事件处理】  持有人发现或获知药品不良反应聚集性事件的，应当及时进行调查、处置，采取适当的风险控制措施，并向所在地省级药品监督管理部门和药品不良反应监测机构报告。有重要进展应当跟踪报告，采取暂停销售、使用或召回产品措施的应当立即报告。委托生产的，持有人应当同时向生产企业所在地省级药品监管理部门报告。

第八十九条【措施评估】  持有人应监督风险控制措施的执行情况，将风险控制措施落实到位，并对实施效果进行评估。

第二节  风险沟通

第九十条【基本要求】  持有人应当向医务人员、患者、公众传递药品安全性信息，沟通药品风险。

第九十一条【沟通原则】  持有人应当根据不同的沟通目的，采用不同的风险沟通方式和渠道进行沟通，制定有针对性的沟通内容，确保沟通及时、准确、有效。

第九十二条【沟通方式】  沟通方式包括致医务人员的函、患者安全用药提示以及发布公告、召开发布会等。

当采取特殊风险控制措施时，可通过发放致医务人员的函、患者安全用药提示等与医务人员或患者沟通。

致医务人员的函可通过正式信函发送至医务人员，或可通过相关医疗机构、药品经营企业或行业协会发送，必要时可同时通过医药学专业期刊或报纸、具有互联网医药服务资质的网站等专业媒体发布。致医务人员的函在发放前应与省级药品不良反应监测机构沟通。

患者安全用药提示可随药品发送至患者，或通过大众媒体进行发布，其内容应当简洁、清晰、通俗易懂。

第九十三条【沟通内容要求】  一般情况下，沟通内容应当基于当前获批的信息，不得包含任何广告或产品推广性质的内容。

第九十四条【需要紧急沟通的情况】  出现下列情况的，应当紧急开展沟通工作：

（一）药品存在需要紧急告知医务人员和患者的安全风险，但正在流通的产品不能及时更新说明书的；

（二）存在无法通过修订说明书纠正的不合理用药行为，且可能导致严重后果的；

（三）其他可能对患者或公众健康造成重大影响的情况。

第三节  药物警戒计划

第九十五条【概念】  药物警戒计划作为药品上市后风险管理计划的一部分，是描述上市后药品的安全性特征以及如何管理药品安全风险的书面文件。

第九十六条【制定】  持有人应当根据风险评估结果，对已上市药品发现存在重要风险的，制定、修改并实施药物警戒计划，并根据风险认知的变化及时更新。

第九十七条【内容】  药物警戒计划包括药品安全性概述、药物警戒活动，并对拟采取的风险管理措施、实施时间周期进行描述。

第九十八条【审核批准】  药物警戒计划应当经药物警戒负责人审核同意，并报持有人药品安全委员会审核。

第九十九条【提交】  对于省级及以上药品监督管理部门和药品不良反应监测机构提出要求的，持有人应当按照要求提交药物警戒计划。

第七章  文件、记录与数据管理

第一节  制度和规程文件

第一百条【原则要求】  持有人应当建立药物警戒管理制度，制定完善的制度和规程文件。

可能涉及药物警戒活动的文件应当经药物警戒部门审核。

第一百〇一条【文件管理】  文件应当按照文件管理操作规程进行起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁等，并有相应的分发、撤销、复制和销毁记录。文件应当分类存放、条理分明，便于查阅。

第一百〇二条【规范性要求】  文件应当标明名称、类别、编号、版本号及生效日期等，内容描述应当准确、清晰、易懂，附有修订历史。

第一百〇三条【文件审查】  持有人应当对文件进行定期审查，确保现行文件持续适宜和有效。文件应当根据药物警戒法律法规要求及时更新。

第二节  记录与数据

第一百〇四条【基本要求】  持有人应当规范记录所有药物警戒活动的过程和结果，妥善管理药物警戒活动产生的全部数据。记录与数据应当真实、准确、完整，保证药物警戒和质量管理等活动可追溯。关键的药物警戒活动相关记录和数据应当进行确认与复核。

第一百〇五条【记录管理】  记录应当及时填写，内容真实，载体为纸质的，应当字迹清晰、易读、不易擦除；载体为电子的，应当设定使用权限，定期备份，不得随意更改。

第一百〇六条【电子记录系统的业务功能】  电子记录系统应当具备记录的创建、审核、批准、版本控制，以及数据的采集与处理、记录的生成、复核、备份、归档及检索等功能。

第一百〇七条【电子记录系统的访问权限】  电子记录系统应当针对不同的药物警戒活动，采取适当的措施，对电子记录系统操作人员的权限与业务活动进行控制，保证原始数据的创建、更改和删除可追溯；通过版本、发放、变更、访问权限等控制措施，对电子记录的创建与生成进行控制。

第一百〇八条【电子记录系统的管理要求】  使用电子记录系统，应当建立业务操作规程，明确从事系统操作、管理、维护人员的培训内容；规定系统安装、设置、权限分配、用户管理、变更控制、数据备份、数据恢复、日常维护与定期回顾的要求。

第一百〇九条【保密要求】  在保存和处理药物警戒记录和数据的各个阶段应当采取特定的措施，确保记录和数据的安全性和保密性，如严格限制访问文档和访问数据库的权限等。

第一百一十条【保存年限】  上市后药品的药物警戒数据和记录至少保存至药品注册证书注销后十年，避免药物警戒记录和数据在保存期间损毁、丢失。

第一百一十一条【第三方责任】  委托开展药物警戒活动所产生的文件和记录，应当符合本规范要求。

第一百一十二条【数据转移】  持有人转让药品上市许可的，应当同时移交药物警戒的所有相关记录和数据，确保移交过程中记录和数据不遗失。

第三节 药物警戒体系主文件

第一百一十三条【主文件建立】  持有人应当创建并维护药物警戒体系主文件，用以描述药物警戒体系及活动情况。

第一百一十四条【主文件更新】  持有人应及时更新药物警戒体系主文件，确保与现行药物警戒体系及活动情况保持一致，并持续满足相关法律法规和实际工作需要。

第一百一十五条【主文件内容】  药物警戒主文件应当至少包括以下内容：

（一）组织机构：描述与药物警戒活动有关的组织架构、职责及相互关系等；

（二）药物警戒负责人的基本信息：包括居住地、联系方式、简历、职责等；

（三）专职人员配备情况：包括专职人员数量、相关专业背景、职责等；

（四）药品不良反应信息来源：描述药品不良反应信息收集的主要途径、方式等；

（五）信息化工具或系统：描述用于开展药物警戒活动的信息化工具或系统；

（六）管理制度和操作规程：提供药物警戒管理制度的简要描述和药物警戒管理制度及操作规程目录；

（七）药物警戒体系运行情况：描述药品不良反应信息监测与报告，药品风险的识别、评估和控制等情况；

（八）药物警戒活动委托：列明委托的内容、时限、受托单位等，并提供委托协议清单；

（九）质量管理：描述药物警戒质量管理情况，包括质量目标、质量保证系统、质量控制指标、内审等；

（十）附录：包括制度和操作规程文件、药品清单、委托协议、内审报告、主文件修订日志等。

第一百一十六条【主文件提交】  对于药品监督管理部门要求的，持有人应当按要求提交药物警戒体系主文件。

第八章  临床试验期间药物警戒

第一节  基本要求

第一百一十七条【总体要求】  药物临床试验期间，申办者应当积极与临床试验机构等相关方合作，严格落实安全风险管理的主体责任。申办者应当建立药物警戒体系，开展风险监测、识别、评估和控制，及时发现存在的安全性问题，主动采取必要的风险控制措施，并评估风险控制措施的有效性，确保风险最小化，切实保护好受试者安全。

第一百一十八条【沟通要求】  对于药物临床试验期间出现的安全性问题，申办者应当及时将相关风险及风险控制措施报告国家药品审评机构。鼓励申办者、临床试验机构与国家药品审评机构积极进行沟通交流。

第一百一十九条【监测基本要求】  申办者指定专职人员负责临床试验期间的安全信息监测和严重不良事件报告管理；应当制订临床试验安全信息监测与严重不良事件报告操作规程，并对所有相关人员进行培训；应当掌握临床试验过程中最新安全性信息，及时进行安全风险评估，向试验相关方通报有关信息，并负责对非预期严重不良反应和其他潜在的严重安全性信息进行快速报告。

第一百二十条【数据安全委员会】  申办者可以建立数据和安全监查委员会，定期对临床试验安全性数据进行评估，并向申办者建议是否继续、调整或者停止试验。数据和安全监查委员会应当有书面的工作流程。

第一百二十一条【药物警戒体系与质量管理】  药物警戒体系与质量管理可参考本规范上市后相关要求，根据临床期间药物警戒要求可适当调整。

第一百二十二条【受试者保护原则】  临床试验过程中的安全信息报告、风险评估和风险管理及相关处理，应当严格遵守受试者保护原则。申办者和研究者应在保证其安全和利益的前提下，妥善安排相关事宜。

第一百二十三条【遵守GCP要求】  临床试验期间药物警戒工作需要结合《药物临床试验质量管理规范》等要求。

第一百二十四条【临床期间药物警戒委托】  申办者为临床期间药物警戒责任主体，根据工作需要可以委托第三方开展药物警戒工作，相应法律责任由申办者承担。

第二节  风险监测、识别、评估与控制

第一百二十五条【个例安全性报告总体要求】  临床试验期间，申办者应当在规定时限内及时提交与试验药物肯定相关或可疑的非预期严重不良反应（SUSAR）个例报告。

第一百二十六条【个例安全性报告时限】  对于致死或危及生命的非预期严重不良反应，申办者应当在首次获知后尽快报告，但不得超过7天，并在首次报告后的8天内报告、完善随访信息。

对于非致死或危及生命的非预期严重不良反应，申办者应在首次获知后尽快报告，但不得超过15天。

首次报告后，应当继续跟踪严重不良反应，以随访报告的形式及时报送有关新信息或对前次报告的更改信息等，报告时限为获得新信息起15天内。

第一百二十七条【个例安全性快速报告提交评价原则】  申办者和研究者在不良事件与药物因果关系判断中不能达成一致时，其中任一方判断不能排除与试验药物相关的，都应当进行快速报告。

临床试验结束或随访结束后至获得审评审批结论前发生的严重不良事件，若属于非预期严重不良反应，也应当进行快速报告。

从其他来源获得的与试验药物相关的非预期严重不良反应也应当进行快速报告。

第一百二十八条【报告内容要求与提交方式】  个例安全性报告内容应完整、规范、准确，符合相关要求。

个例安全性报告应采用电子传输方式。

第一百二十九条【其他潜在的严重安全风险信息报告】  除了非预期严重不良反应的个例安全性报告之外，对于其他潜在的严重安全风险信息（一般而言指明显影响药品获益-风险评估的信息或可能考虑药品用法改变，或影响总体药品研发进程的信息），申办者也应当尽快向国家药品审评机构报告，同时需对每种情况做出医学和科学的判断。

第一百三十条【安全性信息评估】  申办者应对安全性信息进行分析和评估，识别安全风险。个例评估考虑患者人群、研究药物适应症、疾病自然病史、现有治疗方法以及可能获益风险等因素。还应当定期对安全性数据进行汇总分析，评估风险。

第一百三十一条【研发期间安全性更新报告】  临床试验期间，申办者应对报告周期内收集到的与药物相关的安全性信息进行全面深入的年度回顾、汇总和评估，按时提交研发期间安全性更新报告（DSUR）。