科学家在遗传性疾病研究中取得的新成果！

本文中，小编整理了近期多篇重要研究成果，共同解读科学家们在人类遗传性疾病研究中取得的重要成绩，分享给大家！

【1】Cell Res：意外发现！维生素B12或许可以治疗遗传性帕金森！

doi：10.1038/s41422-019-0153-8

巴斯克科学基金会的研究员、Biofisika研究所(CSIC-UPV/EHU）主任Iban Ubarretxena参与的一项研究发现了一种可能被开发用于对抗帕金森疾病的新型抑制剂，相关研究成果于近日发表在《Cell Research》上。帕金森是最常见的慢性神经退行性运动障碍，影响着全球1%的70岁以上的人群。目前为止没有药物可以治疗这种疾病，而现有的治疗方法仅仅在于处理其症状，但是不能延缓其进展。虽然帕金森病的大多数病例是散发性的，但这种疾病的遗传变异主要与编码LRRK2酶的基因突变有关。

2004年一个国际研究团队发现了这个酶的一种突变和病人患这种疾病之间的关系。LRRK2酶又叫做Dardarina，在巴斯克语中的意思是“震颤”，已经成为了开发对抗遗传性帕金森最有吸引力的治疗靶标。与LRRK2相关的神经毒性和致病效应主要是由于致病突变增加了其激酶活性，这促使国际上竞相开发LRRK2的抑制剂。目前，确实存在LRRK2激酶活性特异性的强效抑制剂，但是其中许多药物会产生不良副作用或产生非常不明确的临床结果。

【2】Brit J Dermatol：研究发现不同遗传性皮肤病背后导致皮肤癌的相同原因

doi：10.1111/bjd.17698

通过转录组学分析，研究人员发现并确认了病人细胞中常见的不同遗传性皮肤病的遗传特点，这个遗传特性会特异性导致真皮微环境细胞的激活和改变，从而促进遗传性皮肤病和皮肤癌的进展。

隐性营养不良性大疱性表皮松解症和Kindler综合症会导致皮肤变得脆弱，这两种疾病由负责将两层皮肤成分粘合在一起的必须基因的突变导致。患有这两种疾病的病人会出现皮肤和粘膜的慢性侵蚀和伤口，这会导致可怕的伤疤，促进转移性鳞状细胞癌的发展。另一方面，着色性干皮病是一种对紫外线高度敏感的疾病，主要是由于DNA修复机制缺陷，这意味着这些病人患皮肤癌的概率是正常人的110000倍。

【3】Nat Biotechnol：新型的基因组编辑策略有望治疗多种人类遗传性疾病

doi：10.1038/nbt.4219

近日，一项刊登在国际杂志Nature Biotechnology上的研究报告中，来自马萨诸塞大学医学院等机构的科学家们通过研究开发出了一种新型的基因组编辑策略，该策略能够帮助纠正患人类遗传性疾病的小鼠模型机体中的致病性DNA突变。

研究者Dan Wang表示，这种新型基因组方法的开发或有望帮助开发出新型的治疗性策略，从而更加有效地治疗大量患多种遗传性疾病的患者；这项研究中，研究人员首先对患有人类遗传性疾病的小鼠进行研究，研究者通过遗传工程化改造小鼠，使其携带两种不同的突变基因拷贝，这就能够模拟许多人类患者机体的遗传组成。很多遗传性疾病患者通常都携带有两种不同的突变因拷贝，一个来自母亲，一个来自父亲；然而这项研究中所研究的小鼠模型几乎携带着相同的突变。

【4】Nat Genet：科学家揭示DNA损伤诱发癌症和遗传性疾病发生的分子机制

doi：10.1038/s41588-018-0285-7

近日，一项刊登在国际杂志Nature Genetics上的研究报告中，来自哈佛医学院等机构的科学家们通过研究揭示了DNA损伤影响突变发生的分子机制，研究者表示，我们对突变形成的贡献或许远远被低估了，很多遗传突变或许并不是由DNA的加倍错误所引起的，而是由脆弱分子所导致的损伤引起的。

不幸的是，对于研究那些并非暴露于紫外线、烟雾或其它外部诱变剂所诱发的正常细胞突变的原因，目前研究人员并未清楚地进行研究；一种最主流的观点认为，绝大多数突变是由于每次细胞分裂前DNA的不准确复制所造成的，而且这些假设也得到了癌症风险与细胞分类数量之间存在关联的结论所支持；另外一种观点则认为，每个精子在最终形成之前所经过的分裂次数与男性的年龄成正向相关性，比如18岁男性的精子在其成熟之前会经历大约100倍的翻倍，而50岁男性则会大约经历800倍的翻倍，DNA增加导致的数量错误就会诱发精子突变的积累。

【5】Nature：重磅！鉴定出导致血癌前疾病的遗传性变异和获得性突变

doi：10.1038/s41586-018-0321-x

克隆性造血（clonal hematopoiesis）是一种与年龄相关的白细胞病症。它与较高的某些血癌和心血管疾病风险相关联。在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院和哈佛陈曾熙公共卫生学院等研究机构的研究人员鉴定出首批已知的遗传性基因变异中的一些基因变异能够显著增加一个人患上克隆性造血的几率。这些研究结果应该有助于阐明几个关于克隆性造血的问题：它是如何产生的，为什么它发生在10％以上的年龄在65岁以上的人体中以及我们遗传的基因组如何影响我们在以后的生活中获得的突变。

在过去10年的一系列研究中，人们已发现这种病症的特征是遗传异常的白细胞堆积，这些白细胞可能变成癌细胞或导致动脉粥样硬化斑块中的炎症，这是心脏病发作和中风的一种强效的风险因素。研究者McCarrol表示，克隆性造血越来越被认为是未来疾病风险的一种重要的生物标志物，但是我们并不知道它是由什么导致的；这些发现揭示出遗传事件-一些遗传事件是遗传性的，其他的遗传事件是获得性的-发生的特定顺序导致这些异常的血细胞产生。

【6】Cell：新型小分子药物可部分恢复遗传性耳聋小鼠的听力

doi：10.1016/j.cell.2018.06.004

十年前，美国的科学家们分析了一个被称作LMG2的大家族的成员的基因组。耳聋是LMG2家族的一个遗传上的显性特征，这意味着一个孩子仅从父母那里继承一个有缺陷的基因拷贝就会经历进行性听力丧失。他们确定导致耳聋的突变位于4号染色体上的一个被称作DFNA27的区域，也因此这种耳聋被称作DFNA27型耳聋。这个区域含有十几个基因。然而，这种突变的精确位置一直是未知的。

解释这种DFNA27型进行性耳聋的一个关键分子线索来自于美国爱荷华大学的Botond Banfi博士和Yoko Nakano博士随后对小鼠RE1沉默转录因子（RE1 Silencing Transcription Factor， Rest）基因的研究。他们发现小鼠Rest基因在内耳的感觉毛细胞中通过一种不同寻常的机制受到调节，而且这种调节对小鼠的听力是至关重要的。

在一项新的研究中，鉴于小鼠Rest基因的人类版本位于DFNA27区域，美国国家耳聋与其他交流障碍研究所（NIDCD）和爱荷华大学的研究人员合作，重新探究了DFNA27型进行性耳聋之谜。

【7】Cell Metabol：科学家有望彻底治愈遗传性肥胖

doi：10.1016/j.cmet.2018.05.008

在所有肥胖人群中大约有2%-6%的患者在儿童早期出现了疾病症状，而作为“食欲基因”（appetite genes）中的一个，“肥胖因素基因”的突变或会给个体一种强大的患肥胖的遗传倾向，即“单基因肥胖”，患者的饥饿经历常常会被推翻，而其饱腹感也常常会被抑制。除此之外，相比其他肥胖患者而言，这类肥胖人群对当前疗法的反应并不太好，而饮食和手术则能够帮助他们进行减肥，但长期效应似乎并不太理想，而且这类患者也无法有效维持其体重。

近日，一项刊登在国际杂志Cell Metabolism上的研究报告中，来自哥本哈根大学的研究人员通过研究发现，利用利拉鲁肽（liraglutide）或能帮助这些具有遗传倾向的患者成功减肥，利拉鲁肽是食欲抑制激素GLP-1的一种可修饰形式，当摄食后集体的肠道能够天然分泌这种激素。

【8】AJHG：科学家鉴别出新型的遗传性结直肠癌风险因子

doi：10.1016/j.ajhg.2018.01.018

近日，一项刊登在国际杂志the American Journal of Human Genetics上的研究报告中，来自MIT博德研究所等机构的研究人员对将近3800名结直肠癌患者进行研究揭示了有望改善疾病风险筛查的机会及治疗手段，这是迄今为止最大的一项种系研究。个体患结直肠癌的风险有30%都是遗传性的，然而研究人员并不清楚这种遗传特性背后的根源到底是什么？而且目前结直肠癌易感基因的列表仅能够解释大约10%的遗传风险。

为了揭示一些隐藏在疾病背后的遗传特性，研究人员对上述结直肠癌患者进行研究，在参与DNA损伤修复及和结直肠癌风险并无关联的40个基因中寻找遗传性的突变；研究结果表明，一小部分但却非常明显病人亚群机体中或许拥有DNA修复基因的遗传性突变，而且这些基因突变和结直肠癌风险并不相关。

【9】Science：新技术可解决遗传性不育问题

doi：10.1126/science.aam9046

最近，科学家们发明了一种能够帮助存在遗传不育症状的小鼠生产健康后代的方法，这一技术对于治疗人类遗传性不育症提供了希望。众所周知，我们的性别是由X染色体与Y染色体决定的，通常情况下，女性具有两条X染色体，而男性具有一条X与一条Y染色体，但在罕见情形下也会出现男孩子存在多余一条X或一条Y染色体的情况。含有三条性染色体的人由于难以形成成熟的精子，因此无法生育。

在最近一项发表在《Science》杂志上的一篇文章中，来自Francis Crick研究所的研究者们发现能够移除多余染色体，从而帮助生育的方法。如果这一发现能够适用于人体水平，那么将会对患有Klinefelter综合征（XXY）以及双Y征（XYY）的患者提供生育子女的希望。

【10】Sci Rep：科学家有望利用CRISPR-Cas9成功治疗多种遗传性疾病

doi：10.1038/s41598-017-02927-2

日前，一项发表在国际杂志Scientific Reports上的研究报告中，来自皇后大学的研究人员通过研究利用基因编辑工具成功治疗了遗传性疾病，相关研究或为后期研究人员开发新型疗法治疗罕见肝脏疾病及由遗传突变诱发的其它疾病提供思路和希望。

研究者Angie Sin说道，利用CRISPR-Cas9系统，我们就进行了一项重要的概念性研究，即利用该基因编辑技术来治疗诸如精氨酸酶-1缺乏症等遗传性疾病。文章中，研究人员检测了CRISPR-Cas9基因编辑技术联合特殊干细胞技术在修复精氨酸酶-1缺乏上的治疗效率，精氨酸酶-1在尿素循环中扮演着关键角色，而其在肝脏中具有重要的功能，能够将氨转化为尿素以尿液的形式排出体外，携带缺失精氨酸酶-1编码基因的患者往往无法对氨进行转化，最后就无法产生尿素，进而导致机体发育迟缓，血液中精氨酸含量过高，以及出现进行性的智力和神经损伤。（生物谷Bioon.com）

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