BMJ子刊：剔除Cbl-b基因将CAR-T细胞变成精神焕发的实体瘤抗击战士

2021年3月2日讯/生物谷BIOON/---来自美国德克萨斯大学西南医学中心的研究人员领导的一项新研究表明，剔除单个基因可以将衰竭的称为CD8+ T细胞的抗癌免疫细胞重新变成精神焕发的战士，可以继续对抗恶性肿瘤。这一结果可能提供一种利用人体免疫系统攻击癌症的新方法。相关研究结果近期发表在Journal for Immunotherapy of Cancer期刊上，论文标题为“Deletion of Cbl-b inhibits CD8+ T-cell exhaustion and promotes CAR T-cell function”。

图片来自Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2021, doi:10.1136/jitc-2020-001688。

2017年，美国食品药品管理局（FDA）批准了涉及嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）的治疗方法：来自患者的T细胞经基因改造后识别癌细胞表面上的特定蛋白，然后将这些经过基因改造的T细胞灌注到相同的患者体内，它们会对癌细胞产生靶向性免疫反应。

论文通讯作者、德克萨斯大学西南医学中心内科与免疫学副教授Venuprasad Poojary博士说，CAR-T细胞已经成功地用于治疗白血病和淋巴瘤等血癌，而且往往取得了显著的效果。然而，这些治疗方法对实体瘤的成功率不高，比如那些在结肠、乳房和肺部产生的肿瘤。

Poojary解释说，当CAR-T细胞进入实体瘤时，它们很快就会功能失调，失去抗癌能力。这种称为“衰竭”的状态伴随着它们表面上的PD1和Tim3等蛋白的增加，而且它们无法产生它们通常会产生的免疫诱导分子，如干扰素γ和肿瘤坏死因子。Poojary补充说，找到一种防止CAR-T细胞衰竭的方法已经成为癌症研究的重要目标。

为此，他和他的同事们搜罗了已发表的研究，比较了发挥作用的T细胞和衰竭的T细胞中的基因活性。他们很快就将目光锁定在了一个叫做Cbl-b的基因上，这个基因在衰竭的T细胞中更加活跃，或者说上调。

Poojary和他的同事们证实，在结肠癌小鼠模型的肿瘤浸润T细胞中，Cbl-b被激活。这些T细胞不仅失去了对抗肿瘤的能力，而且还出现了一组特征性的细胞表面蛋白，并且表达衰竭特征性的免疫分子。然而，当他们使用基因编辑工具CRISPR剔除这些细胞中的Cbl-b时，它们重新获得了抗癌能力，并失去了其他的衰竭特征。

为了增加Cbl-b在T细胞耗竭中所起关键作用的证据时，这些癌细胞长出的肿瘤明显小于具有活性Cbl-b的小鼠体内的癌细胞。

Poojary补充道，进一步的实验表明，剔除Cbl-b还能特异性地防止CAR-T细胞衰竭。当他和他的团队从经过基因改造后识别癌胚抗原（CEA）---一种在结肠癌中通常过度表达的细胞表面蛋白---的CAR-T细胞中剔除这个基因，它们有效地对抗了结肠癌小鼠体内的肿瘤，显著地延长了它们的生存期。然而，具有功能Cbl-b的CAR-T细胞快速变得毫无用处，在动物模型中几乎没有提供抗肿瘤效果。

Poojary和他的同事们正在努力了解Cbl-b如何导致T细胞衰竭背后的分子机制。他指出，一旦科学家们更好地理解这一机制，使用CAR-T细胞有效地治疗实体瘤可能会像在没有Cbl-b的情况下对它们进行基因改造一样简单。

Poojary说，“我们的研究是开发CAR-T细胞对抗实体瘤的重要一步"。这可以克服目前一些癌症免疫治疗策略的局限性。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Jitendra Kumar et al. Deletion of Cbl-b inhibits CD8+ T-cell exhaustion and promotes CAR T-cell function. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2021, doi:10.1136/jitc-2020-001688.