视神经脊髓炎谱系障碍(NMOSD)新药！罗氏IL-6R单抗Enspryng(satralizumab)在日本获批！
来源：本站原创 2020-06-29 20:19
在中国，今年4月，Enspryng获得中国药监局（NMPA）药品审评中心（CDE）受理。
2020年06月29日讯 /生物谷BIOON/ --罗氏（Roche）近日宣布，日本厚生劳动省（MHLW）已批准Enspryng（satralizumab），用于治疗视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD，包括NMO），该药具体适应症为：用于水通道蛋白-4抗体（AQP4-IgG）血清阳性的儿童和成人，预防NMOSD（包括NMO）的复发。在2项关键III期研究中，Enspryng作为一种单一疗法和作为基线免疫抑制剂治疗（IST）的附加疗法，在广泛的NMOSD患者群体中显示了强大的疗效，并显著降低了复发的风险。用药方面，Enspryng每4周皮下注射一次。
在日本，Enspryng通过优先审查获得批准。最近，该药在加拿大也通过优先审查获得了批准，适应症与上述一致。2019年10月，美国FDA和欧盟EMA受理了Enspryng治疗NMOSD的上市申请，预计将在2020年做出审批决定。在中国，2020年4月，国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）受理了Enspryng的上市申请。在日本、美国、欧盟、satralizumab均被授予了孤儿药资格（ODD），在美国还被授予了突破性药物资格（BTD）。
NMOSD是一种罕见的、终生的、致衰性的自身免疫性疾病，通常与致病性抗体（AQP4-IgG）相关，后者靶向并损害一种称为星形胶质细胞的特定细胞，导致视神经、脊髓和大脑的炎症性病变。在大约70-80%的NMOSD患者的血清中可检测到AQP4-IgG抗体，这些患者往往会经历更严重的病程。尽管NMOSD的大多数病例可以通过诊断检测得到确诊，但高达30%的患者仍经常被误诊为多发性硬化症（MM）。
Enspryng是一种针对白介素6受体（IL-6R）的人源化单克隆抗体，IL-6R据认为在NMOSD患者的炎症中起关键作用。该药由罗氏旗下中外制药（Chugai Pharma）使用新型抗体回收技术开发。与传统技术相比，这种技术可以延长抗体循环的持续时间，最大限度地抑制IL-6信号，同时将慢性病中的安全风险降至最低。NMOSD患者会经历不可预测的严重复发，直接导致累积的、不可逆的神经损伤和残疾。通过早期治疗预防复发，可对预防残疾产生积极影响，这是NMOSD疾病管理的首要目标。
罗氏首席医疗官兼全球产品开发主管Levi Garraway医学博士表示：“今天在日本的批准，是Enspryng在亚洲的首次批准，它提供了一种新的治疗选择，有助于减少NMOSD复发。NMOSD复发可导致不可逆转的残疾，如视力丧失和瘫痪。在日本，成人和儿童中NMOSD的患病率很高，但批准的治疗方案有限。Enspryng疗效显著且耐受性好，是第一个也是唯一一个被批准的、每4周皮下注射一次、针对白细胞介素-6（IL-6）受体的疗法。”
NMOSD（图片来源：empr.com）
Enspryng在日本获得批准，基于2项全球性III期临床研究（SakuraStar研究，SAkuraSky研究）的数据，这2项研究分别评估了satralizumab作为单药疗法以及与基线免疫抑制剂（IST）联合治疗的疗效和安全性。
——SAkuraStar研究：是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，共入组了90例年龄在18-74岁的男性和女性NMOSD患者，评估了satralizumab的疗效和安全性。入组研究的患者为存在AQP4抗体的NMO患者（根据2006年的诊断标准）和NMOSD患者（根据2007年的诊断标准）。研究中，这些患者以2:1的比例随机分配进入2个组：satralizumab（120mg）治疗组，安慰剂组。satralizumab和安慰剂均在第0、2、4周皮下注射给药，后续治疗为每4周一次皮下注射。当达到临床协议定义的复发总数（44例）或最后一例患者入组后1.5年时（无论哪一个先发生），双盲期结束。之后，2个治疗组患者进入开放标签扩展期，可以继续接受satralizumab治疗。研究的主要终点是在双盲期由独立审查委员会裁定的首次协议定义的复发时间。主要的次要终点包括：视觉模拟量表（VAS）疼痛评分，慢性疾病功能评价量表（FACIT）疲劳评分。
数据显示：（1）该研究达到了主要终点，在整个研究人群中，与安慰剂相比，satralizumab单药治疗将复发风险降低了55%（HR=0.45，95%CI:0.23-0.89，p=0.0184）。在较大的亚组（约67%）——AQP4-Ig4抗体血清学阳性患者中，satralizumab治疗的效果更高，复发风险显著降低74%（HR=0.26，95%CI:0.11-0.63，p=0.0014）。AQP4-IgG血清学阳性的患者往往经历更严重的疾病进程。（2）在satralizumab治疗的整个人群中，76.1%在48周时无复发，72.1%在96周时无复发，而安慰剂组数据分别为61.9%和51.2%。来自AQP4-IgG血清阳性亚组的数据显示，satralizumab治疗的患者在48周时无复发率为82.9%，96周时无复发率为76.5%，而安慰剂组数据分别为55.4%和41.1%。
——SAkuraSky研究：是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，共入组了83例NMOSD患者中开展，评估了satralizumab添加至基线疗法的疗效和安全性。研究中，患者以1:1的比例随机分配进入2个治疗组：satralizumab（120mg）或安慰剂添加至基线疗法（硫唑嘌呤，霉酚酸酯和/或糖皮质激素）。satralizumab和安慰剂均在第0、2、4周皮下注射给药，后续治疗为每4周一次皮下注射。当达到协议定义的复发总数时，双盲期结束。之后，2个治疗组患者进入开放标签扩展期，可以继续接受satralizumab治疗。
数据显示：（1）与安慰剂+基线免疫抑制疗法相比，satralizumab+基线免疫抑制疗法使NMOSD患者（包括AQP4抗体阳性患者和阴性患者）复发风险显著降低了62%（HR=0.38[95%CI:0.16-0.88]，p=0.0184），达到了双盲期发生首次协议定义的复发（PDR）时间的主要终点。第48周和第96周，satralizumab治疗组的无复发患者比例分别为88.9%和77.6%，安慰剂组分别为66%和58.7%。（2）预先指定的亚组分析结果显示：在AQP4抗体阳性亚组患者（n=55）中，与安慰剂相比，satralizumab使PDR风险显著降低了79%（HR=0.21[95%CI:0.06-0.75]）；第48周和第96周，satralizumab治疗组的无复发患者比例分别为91.5%和91.5%，安慰剂组分别为59.9%和53.3%。在AQP4抗体阴性亚组患者（n=28）中，与安慰剂相比，satralizumab使PDR风险降低了34%（HR=0.66[95%CI:0.20-2.23]）；第48周和第96周，satralizumab治疗组的无复发患者比例分别为84.4%和56.3%，安慰剂组分别为75.5%和67.1%。
总的来说，在这两项研究中，satralizumab治疗组和安慰剂组发生严重不良事件的患者比例相似。satralizumab治疗组的感染率（包括严重感染）低于安慰剂组。大多数不良反应为轻至中度，satralizumab治疗组最常见的不良反应：SAkuraStar研究中为尿路感染和上呼吸道感染，SAkuraSky研究中为上呼吸道感染、鼻咽炎（普通感冒）和头痛。
上述2项对照、随机III期临床试验的数据表明，无论是作为单药治疗还是与基线治疗联合使用，satralizumab都是一个有效的治疗选择。satralizumab每四周皮下注射一次，这对患者和护理人员来说可能是一个方便的选择。
NMOSD领域：2个药物获得批准——C5补体抑制剂Soliris，B细胞消耗剂Uplizna
NMOSD是一种罕见的、终生的、致衰性的自身免疫性疾病，以视神经和脊髓的炎性病变为特征。NMOSD患者经常经历复发性疾病过程，反复发作导致神经损伤和残疾逐步累积，症状包括视力障碍、运动障碍和生活质量下降。在某些情况下，NMOSD攻击可导致死亡。NMOSD通常与致病性抗体（水通道蛋白-4[AQP4]-IgG）有关，AQP4-IgG靶向并损伤一种称为星形胶质细胞的特定细胞类型，导致视神经、脊髓和大脑的炎症损伤。通过诊断性生物标记物检测，大多数NMOSD患者被鉴定为AQP4-IgG血清学阳性；然而，多达三分之一的NMOSD患者为AQP4-IgG血清学阴性。这种情况常被误诊为多发性硬化症。
satralizumab是一种人源化单抗，靶向IL-6受体抑制IL-6信号传导。IL-6是一种细胞因子，被认为在NMOSD的炎症中起关键作用，触发炎症级联反应、导致损伤和残疾。NMOSD患者会经历不可预测的严重复发，直接导致累积的、永久性的神经损伤。
值得一提的是，2019年6月底，罕见病巨头Alexion公司的首创补体抑制剂Soliris（eculizumab）获得美国FDA批准，用于抗水通道蛋白-4（AQP4）抗体阳性的视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）成人患者。2019年8月底，Soliris再获欧盟批准，用于AQP4抗体阳性且伴有复发病程的NMOSD成人患者。在美国和欧盟，Soliris是第一个被批准治疗NMOSD的药物。
今年6月，Viela Bio公司抗CD19单抗药物Uplizna（inebilizumab-cdon，前称MEDI-551）获得美国FDA批准，在初始剂量后作为一年2次的维持方案，用于治疗抗水通道蛋白-4（AQP4）抗体阳性的NMOSD成人患者。值得一提的是，Uplizna是第一个也是唯一一个被批准用于治疗AQP4抗体阳性NMOSD成人患者的B细胞消耗剂。
Uplizna的活性药物成分inebilizumab是一种人源化CD19导向性单克隆抗体，与CD19具有很高的亲和力，CD19是一种广泛表达于B细胞的蛋白质，包括分泌抗体的浆母细胞和一些浆细胞。inebilizumab与CD19结合后，这些细胞迅速从循环系统中耗竭。
2019年5月底，豪森药业（Hansoh Pharma）与Viela Bio达成了战略合作，在中国开发inebilizumab治疗NMOSD以及其他潜在的炎症/自身免疫和血液学恶性肿瘤适应症。根据协议条款，Viela Bio有资格获得一笔前期合作费用和超过2.2亿美元的里程碑付款，以及基于产品净销售的分层版税。豪森药业将负责领导在中国开发和商业化inebilizumab。（生物谷Bioon.com）
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