Lipocalin 2刺激慢性肾病患者骨成纤维细胞生长因子23的产生

骨源性成纤维细胞生长因子23(FGF23)因炎症和缺铁而增加，并导致慢性肾脏病(CKD)的心血管死亡。中性粒细胞明胶酶相关的Lipocalin(NGAL或Lipocalin2，小鼠同源物)是一种促炎和铁穿梭分子，在肾脏损伤时分泌，可能促进CKD的进展。作者研究了循环Lcn2对骨FGF23的调节。在23周时，Col4a3KO小鼠表现出肾功能受损，肾脏和血清Lcn2水平升高，骨骼和血清FGF23水平增加，贫血和左心室肥厚(LVH)。CKD小鼠中Lcn2基因的缺失不能改善肾功能或贫血，但可阻止LVH的发展并改善存活率，同时血清FGF23显着降低。Lcn2的缺失特异性地阻止了炎症反应中FGF23的升高，但不能阻止铁缺乏或磷酸盐的升高。在健康和CKD小鼠中，Lcn2通过激活骨细胞中cAMP介导的信号来刺激FGF23的转录，从而增加了健康和CKD小鼠的血清FGF23。这些结果表明，肾脏产生的Lcn2是炎症和慢性肾脏病中骨产生FGF23增加的重要介质。抑制LCN2可能是降低FGF23和改善CKD预后的一种潜在的治疗方法。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41413-021-00154-0

在患有慢性肾病(CKD)的患者和动物中，成纤维细胞生长因子23 (FGF23)的骨生成增加，并与左室肥厚(LVH)、心力衰竭和死亡率的发展相关。循环中过量的FGF23是CKD中发生的第一个主要矿物质代谢紊乱，然而，触发CKD中FGF23升高的复杂机制仍不完全清楚。其中，多项研究表明，炎症、缺铁、贫血和局部骨细胞缺陷都与此有关。值得注意的是，循环FGF23水平随着肾脏疾病的进展而升高，提示肾-骨串扰可能导致在肾脏损伤时骨过度产生FGF23。

Lipocalin 2 (LCN2)，又称中性粒细胞明胶酶相关脂calin in human (NGAL)，是参与先天性免疫的脂calin超家族的一个25kd亲脂糖蛋白成员。Lcn2的既定作用是通过与细菌铁载体结合来限制细菌的生长，细菌铁载体是细菌产生的铁的低分子螯合剂，用于从周围环境中清除铁。此外，LCN2通过结合哺乳动物铁载体发挥铁转运体的功能，并稳定不稳定的铁/铁载体复合物。LCN2通过清除游离铁而使细胞耐受超生理铁浓度，并保护细胞免受不稳定铁介导的细胞毒性。Lcn2由多种细胞和组织分泌，包括但不限于免疫细胞、骨、肝、肠、心和肾，其表达主要受感染和炎症状态的调节。

在急性和CKD患者中，肾脏NGAL/Lcn2生成增加，尿液和血浆中均可检测到NGAL/Lcn2，尿NGAL/Lcn2升高是急性肾损伤(AKI)的生物标志物。肾脏Lcn2在AKI中的表达增加被认为是AKI全身炎症反应的一个组成部分，这种炎症反应有助于将铁重新导向以支持肾小管细胞的修复。在慢性肾脏病中，肾脏表达、尿液和血清Lcn2水平也升高，这可能是对慢性肾损伤、炎症和浸润细胞的反应。在小鼠中Lcn2基因缺失延缓CKD进展的研究表明，Lcn2不仅是一个生物标志物，而且可能是CKD进展的潜在驱动因素。尽管Lcn2调节与铁稳态、炎症和肾脏疾病之间存在联系，其中每一种都与FGF23调节有关，但Lcn2、FGF23调节和FGF23相关结果之间的潜在直接关系尚未被研究。

肾脏形态和功能进行性改变诱导炎症依赖性脂钙蛋白分泌，导致循环Lcn2增加

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41413-021-00154-0

在目前的研究中，作者提出了一种新的机制来解释肾损伤后不久LCN2和FGF23的同时增加，以及FGF23水平升高和炎症标志物之间的强独立关联。作者假设骨是肾脏分泌的Lcn2的靶点，在CKD中增加Lcn2刺激FGF23的骨生成。为了验证假设，作者调查了Lcn2在FGF23调节中在健康和CKD中的作用。作者发现，在Col4a3KOmouse CKD模型中，循环中LCN2水平升高并与CKD进展平行，肾脏是CKD中LCN2表达最高的器官。作者进一步表明，尽管CKD和贫血的严重程度没有变化，但在发生CKD的小鼠中，Lcn2基因缺失阻止了骨骼和循环中FGF23水平的增加和LVH的发展，并延长了寿命。最后，作者发现循环中增加的Lcn2通过刺激骨细胞中的环磷酸腺苷介导的信号来刺激FGF23的转录。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Guillaume Courbon et al. Lipocalin 2 stimulates bone fibroblast growth factor 23 production in chronic kidney disease. Bone Research (2021) 9:35.