中国科学家在CNS上发表的重要研究成果解读！（2020年1-4月）

本文中，小编整理了1-4月份中国科学家们在CNS三大杂志上发表的研究成果，与大家一起学习！

图片来源：Luke Guddat

【1】Cell：中国科学家lncRNAs研究获重大突破！lncRNAs不同的加工方式或会促进其在干细胞中的非保守功能

doi：10.1016/j.cell.2020.03.006

长链非编码RNAs（lncRNAs）长度超过200个核苷酸，其缺乏蛋白质编码潜能，在真核细胞基因中会广泛转录，目前有研究表明，lncRNAs在多种细胞和生物学进程的基因表达过程中扮演着关键角色。与保守的mRNAs不同的是，lncRNAs普遍缺少对基本序列的高度约束，而且其要比mRNAs进化地更快，因此，从基本序列、外显子结构、基因组未知到作用机制，lncRNAs的保守性发生在不同的水平，目前研究人员并不清楚保守的lncRNAs是否会经过保守的加工、定位和功能表现。

日前，一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中，来自中国科学院上海生化细胞所陈玲玲研究团队通过研究发现，lncRNAs同源序列的不同处理方式会引发其在人类和小鼠胚胎干细胞中不同的亚细胞定位，随后会导致其在不同物种中多能性调控方面的功能差异。相关研究结果表明，保守的lncRNAs或会通过非保守的RNA处理和定位过程实现功能性的进化。

【2】Cell：中国科学家在体外重构小鼠“人工胰岛”

doi：10.1016/j.cell.2020.02.048

近日，一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中，来自中国科学院分子细胞科学卓越创新中心曾艺研究组在实验小鼠中开展实验，成功鉴定了小鼠胰岛中的干细胞类群，并借助干细胞体外培养的方法，获得了有功能的小鼠“人工胰岛”（ 胰岛类器官），为下一步人体“人工胰岛”的研究提供了理论依据和技术支持。

糖尿病是威胁人类健康的三大主要慢性非传染性疾病之一，中国的糖尿病患者数量已达全球4.3亿总病患数的1/4。因为胰岛β细胞功能失常导致胰岛素分泌不足，许多患者需要终生使用胰岛素进行治疗。近年来，胰岛移植作为新兴的糖尿病治疗方法取得了一定的成功，但供体胰岛的严重不足极大限制了这种方法的普及。如何源源不断地获得可用于移植的胰岛β细胞？一种思路是利用器官或组织自身的成体干细胞，在体外“仿造”有类似功能的器官。器官特有的成体干细胞会遵循“天然”的分化路径，在体外合适的培养条件下通过自我更新和分化，形成该器官的功能细胞。这类基于成体干细胞获得的“人工”器官，其安全性、操作简单性已在肠道等多个系统中得到验证。但是，胰岛中是否存在成体干细胞一直饱受争议，发现并鉴定胰岛干细胞是培养功能性胰岛类器官的先决条件，也是长期难题。

【3】Cell：我国科学家从结构和功能角度揭示SARS-CoV-2利用人ACE2进入细胞机制

doi：10.1016/j.cell.2020.03.045

在一项新的研究中，来自中国科学院等机构的研究人员利用免疫染色和流式细胞仪测定技术，首先鉴定出S1 CTD（SARS-CoV-2-CTD）是SARS-CoV-2中与hACE2受体相互作用的关键区域。他们随后解析出SARS-CoV-2-CTD与hACE2结合在一起时的分辨率为2.5？的晶体结构，揭示了一种整体上与SARS-CoV RBD（下称SARS-RBD）相类似的受体结合模式。但是，与SARS-RBD相比，SARS-CoV-2-CTD与hACE2形成更多的原子相互作用，这与显示更高的受体结合亲和力的数据相关。

研究者表示，一组单克隆抗体（mAb）以及针对SARS-S1/RBD的鼠多克隆抗血清无法与SARS-CoV-2 S蛋白结合，这表明SARS-CoV和SARS-CoV在抗原性上存在显著差异，并且提示着先前开发的基于SARS-RBD的候选疫苗不太可能对SARS-CoV-2预防有任何临床益处。中国最近出现了SARS-CoV-2感染，这引起了重大的公共卫生问题。据报道，hACE2是这种新型冠状病毒的受体。在这项新的研究中，这些研究人员确定了SARS-CoV-2中与这种受体相互作用的关键区域，并解析出SARS-CoV-2-CTD与hACE2形成复合物时的晶体结构。

【4】Cell：我国科学家揭示灵长类动物卵巢衰老机制，有望开发治疗女性不孕症的方法

doi：10.1016/j.cell.2020.01.009

由于现代倾向于推迟生育，越来越多的女性正面临着不孕症的困扰。不孕可能源于与年龄相关的卵巢下降，但是导致这种下降的分子机制尚不清楚。如今，在一项新的研究中，来自中国科学院等机构的研究人员以前所未有的细节展示了非人灵长类动物中的卵巢如何衰老。这些发现解释了几个可作为生物标志物的基因，并指出了诊断和治疗女性不孕症和与年龄相关的卵巢疾病（卵巢癌）的治疗靶点。相关研究结果发表在Cell期刊上。

研究者表示，这是首次在非人灵长类动物模型中在单细胞分辨率下对卵巢衰老进行深入分析。我们发现作为破坏细胞的细胞应激，氧化应激是卵巢衰老的关键因素。这一发现为卵巢衰老并最终变得不孕的机制提供了有价值的见解。卵巢是一种复杂的生殖器官，在这种器官中，卵母细胞通过减数分裂变成卵子。当前的研究提示着女性出生时会有一定数量的卵母细胞，一旦她们到了35岁，这些卵母细胞的功能就开始减弱，从而导致不孕。更好地了解卵巢环境以及健康的衰老机制可以为存在不孕问题的女性提供新的疗法。

【5】Nature：中国科学家揭示SARS-CoV-2主要蛋白酶的结构并发现其抑制剂

doi：10.1038/s41586-020-2223-y

一种新的冠状病毒(SARS-CoV-2)被鉴定为COVID-19病毒，它是引起2020年初COVID-19全球大流行的罪魁祸首。但是目前还没有针对性的治疗方法，且有效的治疗选择仍然非常有限。为了快速发现用于临床的先导化合物，来自上海科技大学的饶子和/杨海涛课题组与上海药物所的蒋华良课题组及其他单位合作，启动了一个联合结构辅助药物设计、虚拟药物筛选和高通量筛选的项目，以识别针对COVID-19病毒主蛋白酶(Mpro)的新药先导物，相关研究成果发表在Nature杂志上。

Mpro是一种关键的SARS-CoV-2酶，在介导病毒复制和转录中起着关键作用，是该病毒具有吸引力的药物靶点。为此，研究人员通过计算机辅助药物设计鉴定了一种基于机理的抑制剂--N3，并随后确定了COVID-19病毒Mpro的晶体结构。接下来，通过结合基于结构的虚拟和高通量筛选，研究人员分析了超过10，000种化合物，包括已批准的药物、临床试验中的候选药物，以及作为Mpro抑制剂的其他药理活性化合物。

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【6】Nature：中国第二军医大学领衔，揭示中国患者的前列腺癌复发性改变不同于西方患者

doi：10.1038/s41586-020-2135-x

在一项新的研究中，来自中国第二军医大学等机构的研究人员发现中国患者的前列腺癌复发性改变不同于西方患者；相关研究结果发表在Nature期刊上，文章中，他们描述了对中国患者的前列腺癌组织进行转录组学、表观基因组学和基因组学分析，并将他们发现的结果与来自西方癌症患者的数据进行了比较，以及由此取得的研究发现。前列腺癌是继肺癌之后的全球第二大常见癌症。正如这些研究人员所指出的那样，为了更好地理解前列腺癌的性质，人们进行了许多研究。但他们也指出，大多数此类研究都是针对西方的癌症患者进行的。出于对西方男性和中国男性之间的癌症是否可能存在差异的好奇，他们着手对中国患者的前列腺癌进行一项雄心勃勃的研究。

这项研究涉及从208例接受过根治性前列腺切除术治疗的前列腺癌患者中收集肿瘤组织样本。由于各种原因，一些样本无法用于研究，最终仅使用了177个样本。通过对这些肿瘤组织进行分析，这些研究人员在他们研究的41％的肿瘤中发现了FOXA1基因突变。他们还发现大约18％的肿瘤中发生了复发性CHD1和ZNF292缺失。然后，他们发现与在包括12个西方国家在内的世界其他地区的2554例前列腺癌患者相比，这两个百分比是不同的。先前的研究也已表明在西方国家，大约50％的前列腺肿瘤发生ETS融合，这一比例高于他们在中国患者中观察到的比例。

【7】Science：我国科学家揭示SARS-CoV-2病毒RNA依赖性RNA聚合酶的三维结构，助力开发新的疫苗和药物

doi：10.1126/science.abb7498

由新型冠状病毒SARS-CoV-2（之前称为2019-nCoV）引起的2019年冠状病毒病（COVID-19）于2019年12月出现，此后成为全球大流行病。据报道，SARS-CoV-2是β冠状病毒（betacoronavirus）属的一个新成员，与严重急性呼吸综合征（SARS）冠状病毒（SARS-CoV）和几种蝙蝠冠状病毒密切相关。与SARS-CoV和中东呼吸综合征（MERS）冠状病毒（MERS-CoV）相比，SARS-CoV-2表现出更快的人际传播，从而导致世界卫生组织（WHO）宣布为世界性的公共卫生紧急事件。为了指导药物设计，在一项新的研究中，来自中国清华大学、上海科技大学、南开大学、天津大学和中国科学院生物物理研究所的研究人员使用了两种不同的方案：一种不存在DTT（数据集1），另一种存在DTT（数据集2），并利用低温电镜（cryo-EM）技术解析出nsp12与它的辅因子nsp7和nsp8形成复合物时的三维结构。相关研究结果发表在Science期刊上。

细菌表达的全长SARS-CoV-2 nsp12（残基S1-Q932）与nsp7（残基S1-Q83）和nsp8（残基A1-Q198）孵育在一起，然后纯化出所形成的复合物。在这种复合物的存在下制备出低温电镜网格，初步筛选后发现这种网格具有良好的分散性和极佳的颗粒密度。在收集和处理7994个显微影片后，这些研究人员在2.9埃的分辨率下实现对nsp12单体分别与nsp12-nsp8二聚体和 nsp8单体形成的复合物的三维重建，正如之前在SARS-CoV中观察到的那样。除了nsp12-nsp7-nsp8复合物，他们还观察到了对应于nsp12-nsp8二聚体以及单个nsp12单体的单颗粒类型，但这些都没有给出原子分辨率下的三维重建。然而，nsp12-nsp7-nsp8复合物的三维重建提供了完整的结构分析信息。

【8】Science：我国科学家设计新药靶向SARS-CoV-2主蛋白酶！

doi：10.1126/science.abb4489

近日， 一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中，来自中科院上海药物研究所等机构的研究人员通过研究开发了两种抑制SARS-CoV-2主要蛋白酶(Mpro)的新化合物，其中一种是进一步临床研究的良好候选药物。

截至4月22日，已确诊的COVID-19病例超过250万例，死亡人数超过17万人。目前尚无临床有效的疫苗或特定的抗病毒药物用于COVID-19的预防和治疗。SARS-CoV-2是导致COVID-19全球爆发的病原体，是一种包膜的、正义单链RNA病毒，而SARS-CoV-2 Mpro在其生命周期中起着至关重要的作用。由于SARS-CoV-2 Mpro没有人类同源物，是理想的抗病毒药物靶标。

【9】Science：我国科学家领衔发现野生小麦草中的保护性基因Fhb7可阻止镰刀菌枯萎病

doi：10.1126/science.aba5435

在一项新的研究中，来自山东农业大学等机构的研究人员在野生小麦草（wild wheatgrass）中发现了一种保护性基因，该基因有望阻止小麦和大麦作物患上镰刀菌枯萎病（fusarium head blight）。相关研究结果于2020年4月9日在线发表在Science期刊上；在这篇论文中，他们描述了他们如何发现这个基因，以及它如何较好地抵抗测试作物遭受真菌感染。

镰刀菌枯萎病已成为世界各地小麦和大麦种植者日益关注的问题。它也称为小麦赤霉病（wheat scab），在这种疾病中，致病真菌镰刀菌会吞噬此类植物中的籽实，从而降低产量。更糟糕的是，它会在未食用的籽实中留下毒素，使其无法销售。农民们尝试了多种抗真菌剂来消除作物上的感染，但并没有取得太大进展，这是因为在雨季，雨水会冲走消灭这种真菌侵袭的药物。一种获得一定程度成功的方法是对某些类型的小麦进行基因工程改造使得它表达一个在中国传家宝（Chines heirlooms）中发现的具有一定抗性的基因，但迄今为止，这种方法仅能提供适度的保护。

【10】Science：我国科学家从结构上揭示人胰高血糖素受体的G蛋白特异性识别机制

doi：10.1126/science.aaz5346

G蛋白偶联受体（GPCR）在细胞信号转导中起重要作用，并作为多种疾病的重要治疗靶标。与细胞外激动剂结合后，GPCR通过招募不同的G蛋白（Gs、Gi和Gq等）刺激各种信号通路以介导多种生理功能。GPCR和特定G蛋白之间的选择性偶联对于这类受体的生物学作用至关重要。但是，确定单个GPCR如何识别不同G蛋白亚型的分子细节仍然难以捉摸，因此限制了对GPCR信号转导机制的理解。在一项新的研究中，来自中国科学院上海药物研究所、复旦大学和上海科技大学等研究机构的研究人员利用低温电镜（cryo-EM）技术解析出人胰高血糖素受体（GCGR）与它的同源激动剂和不同类型的G蛋白（Gs或Gi）结合在一起时的三维结构，相关研究结果发表在Science期刊上。

这些结构首次提供了GPCR与不同G蛋白亚型之间相互作用模式的详细分子图，并且出乎意料地揭示了许多调控G蛋白特异性的分子特征，从而极大地加深了对GPCR信号转导机制的理解。GCGR是B类GPCR家族的成员，通过触发肝脏中葡萄糖的释放而对葡萄糖稳态至关重要，这使得成为2型糖尿病和肥胖的潜在药物靶标。（生物谷Bioon.com）

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