肿瘤后免疫治疗时代：聚焦新一代CD47抗体新进展
来源：本站原创 2022-03-11 10:06
2022年，全球已出现三类共超过30个同靶点抗体，其中CD47抗体发展至第三代
近期，天境生物宣布，来佐利单抗（lemzoparlimab，又称TJC4）与PD-1抗体特瑞普利单抗（拓益®）联用治疗晚期实体瘤的中国2期“篮式”临床研究已完成首例患者给药。该研究将有望助推来佐利单抗在中国尽快进入注册临床试验阶段。来佐利单抗是一款由天境生物自主研发的创新CD47单克隆抗体，临床前研究显示其在保留强大的抗肿瘤活性的同时，能够最大程度地减少与正常红细胞的结合，从而减少临床严重贫血的发生。
关于研发CD47抗体的初心，天境生物创始人、董事长兼代理首席执行官臧敬五博士曾表示：“我们致力于为全球患者带来真正的变革性治疗，因此在开发CD47抗体之初，就非常坚定要做差异化的CD47抗体，也就是它在清除肿瘤细胞的同时，要尽量减少与红细胞的结合。”
靶向CD47药物的研发之路经历了多次迭代和更新。1999年，CD47-SIRPα这一巨噬细胞免疫检查点通路被首次确认。2015年，抗CD47抗体及阻断CD47-SIRPα通路的不同药物陆续进入临床试验。2022年，全球已出现三类共超过30个同靶点抗体，其中CD47抗体发展至第三代。而此时，第一代代表抗体magrolimab临床试验已被FDA要求暂停。
1月25日，吉利德宣布部分暂停CD47抗体+阿扎胞苷联合治疗的所有临床研究，原因是在magrolimab+阿扎胞苷联合治疗临床研究的不同试验组中，研究者报告的可疑意外严重副作用（suspected unexpected serious adverse reactions）出现明显的不平衡，FDA要求该联合治疗的临床研究部分暂停。这一次的波折，再次引发对magrolimab血液毒性的担忧。
这次事件的发生，对天境生物的CD47抗体来佐利单抗会有影响吗？
天境生物总裁朱秀轩博士在接受生物谷采访时表示，来佐利单抗的安全性目前没有出现令人担忧的信号，在对实体瘤的研究中，只有1例病人出现过3级毒性，为短暂的脂肪酶增加。在急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）两个血液肿瘤中，也没有出现严重出血或者是心脏毒性等情况。基于对药物安全性的进一步了解，有关magrolimab被部分叫停的事件不太会影响来佐利单抗进一步的临床研究，朱博士也对以后的安全数据结果抱有很大的信心。
据有关报道称，lemzoparlimab多项临床试验进展顺利，包括骨髓增生异常综合征（MDS）二期、急性髓性白血病 （AML）、 非霍奇金淋巴（NHL）及实体瘤，预计2022年内会有数据分享出来。
CD47是一种广泛表达于多种癌细胞表面的糖蛋白，通过与肿瘤吞噬细胞表面SIRPα连接释放“不要吃我”信号，阻止巨噬细胞吞噬作用。CD47抗体因可以阻断此信号，使巨噬细胞攻击肿瘤细胞，故成为目前最有开发前景的肿瘤免疫靶点之一。目前，靶向该通路的在研药物主要分为三大类，即CD47抗体、SIRPα融合蛋白以及SIRPα抗体。在这三类药物中，CD47抗体备受关注。
2018年11月，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了一项关于CD47单抗联合利妥昔单抗治疗非霍奇金淋巴瘤的1b期临床试验结果，当时NEJM的副主编撰写了一篇非常精彩的点评，在那篇点评里面表示，如果该结果被证实，将为巨噬细胞免疫检查点抑制剂成为肿瘤免疫治疗新策略铺平道路，在随后的多次学术会议中，这位副主编多次提到CD47抗体的划时代意义。
3月5日，《NEJM医学前沿》成功主办“肿瘤后免疫治疗时代：聚焦新一代CD47抗体”学术研讨会。在本次会议上，主办方特邀《NEJM医学前沿》副主编赵剑飞博士、清华大学免疫学研究所讲席教授傅阳心、天境生物转化医学负责人王正毅、北京协和医院血液内科主任医师李剑等知名专家，他们就CD47免疫检查点抑制剂的研发和应用等热点话题与大家进行了深入探讨。
在谈到CD47抗体在攻击肿瘤细胞的同时，会与正常红细胞的结合从而引起血液学副作用，如严重贫血，这会使得CD47抗体作为癌症治疗手段的研发和临床应用受到阻碍时，天境生物转化医学负责人王正毅博士表示：天境团队在TJC4研发过程中采用了两步特殊的筛选策略；首先，通过人源天然噬菌体展示技术筛选出可以结合在稀有表位上的CD47抗体；随后通过负向筛选，找到与红细胞低亲和力的抗体；最终，团队筛选得到了新一代CD47抗体——TJC4。它能有效地靶向肿瘤细胞，同时将对红细胞产生的不良影响降至最低，从而可避免严重贫血。王博士补充道，一直以来，天境生物的研发团队把创新生物药的标准提升至全球标准，并且希望通过与世界顶尖制药企业的合作，推动中国生物创新药加快走向世界，惠及中国及全球患者。
在本次研讨会上，与会专家们希望以来佐利单抗和AK117为代表的第三代产品能在确保安全的同时得到进一步开发，从而为肿瘤治疗带来新的突破，成为让更多患者真正受益的免疫治疗手段。(生物谷Bioon.com）
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