Science：重大突破！注射脂质纳米颗粒封装的mRNA在体内产生CAR-T细胞，可显著逆转心脏纤维化

2022年1月9日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员发现类似于基于信使RNA（mRNA）的COVID-19疫苗，一种实验性免疫疗法只需注射一次mRNA就能暂时重编程患者的免疫细胞以攻击特定靶标。相关研究结果发表在2022年1月7日的Science期刊上，论文标题为“CAR T cells produced in vivo to treat cardiac injury”。

这些作者证实这种新方法利用mRNA制剂重编程这种强大的称为T细胞的免疫细胞，经过重编程的T细胞可以攻击心脏成纤维细胞。心力衰竭通常部分上是由这些成纤维细胞驱动的，它们对心脏损伤和炎症作出的反应是长期过度地产生纤维物质，使心肌变硬，从而损害心脏功能---这种情况称为纤维化（fibrosis）。在模拟心力衰竭的小鼠实验中，这些经过重编程的T细胞引起的心脏成纤维细胞的减少导致了心脏纤维化的显著逆转。

论文共同通讯作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院心血管研究教授Jonathan A. Epstein博士说，“纤维化是许多严重疾病的基础，包括心力衰竭、肝病和肾功能衰竭，这种技术可能成为解决巨大医疗负担的一种可扩展和可负担的方式。不过，最值得注意的进展是在不用从患者体内提取出T细胞的情形下能够针对特定的临床应用对它们进行基因改造（即重编程）。”

靶向CD5的脂质纳米颗粒在体外产生功能性的、基于mRNA的FAPCAR T细胞。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abm0594。

这种新技术以嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）技术为基础。到目前为止，CAR-T细胞需要收集患者的T细胞，并在实验室中对它们进行基因重编程，以识别体内特定细胞类型的表面标志物。然后，这些经过特异性基因改造的T细胞在体内用细胞培养技术进行增殖，并重新输注到相同患者的体内，以攻击特定的细胞类型。第一个CAR-T细胞疗法是由宾夕法尼亚大学和费城儿童医院的科学家们开发的，并在2017年被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗某些白血病---后来被批准用于治疗淋巴瘤---这些白血病是由称为B细胞的免疫细胞发生癌变产生的。

虽然CAR-T细胞技术目前主要用于治疗癌症，在许多原本无望的病例中取得了戏剧性的结果，但是它的开发者早就设想将这种方法用于其他疾病。事实上，Epstein及其同事们在2019年的一项研究中显示，标准的CAR-T细胞方法可用于攻击过度活跃的心脏成纤维细胞，并在心力衰竭的小鼠模型中恢复心脏功能（Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1546-z，详情参见生物谷新闻报道：Nature：重大进展！除了治疗癌症之外，CAR-T细胞还有望用于治疗心脏病）。

然而，这种标准的CAR-T细胞策略在靶向人类的心力衰竭或其他纤维化疾病时可能会出现问题。成纤维细胞在体内有正常和重要的功能，特别是在伤口愈合方面。经过基因重编程后攻击成纤维细胞的CAR-T细胞可能在体内存活数月甚至数年，从而抑制成纤维细胞群体并在这些时间内损害伤口愈合。

因此，在这项新的研究中，Epstein及其同事们设计了一种技术，用于开发短暂起作用的、可控的、程序上更简单的CAR-T细胞疗法。他们设计了编码靶向活化成纤维细胞的T细胞受体的mRNA，并将这种mRNA封装在微小的、类似气泡的脂质纳米颗粒（LNP）中，而这些脂质纳米颗粒本身覆盖着靶向T细胞表面上的分子。这种mRNA技术对于目前在全球范围内使用的mRNA COVID-19疫苗也至关重要。

论文共同通讯作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院疫苗研究教授Drew Weissman博士说，“标准的CAR-T细胞技术涉及在体外对患者的T细胞进行基因修饰，这对于常见疾病或在不太富裕的国家使用来说是昂贵的，而且难以推广。在体内制造功能性CAR-T细胞极大地扩展了mRNA/LNP平台的前景。”

当注射到小鼠体内时，用脂质纳米颗粒封装的mRNA分子被T细胞摄取，并作为产生靶向成纤维细胞的T细胞受体的模板，从而有效地重编程T细胞以攻击活化的成纤维细胞。然而，这种重编程是非常短暂的。mRNA没有被整合到T细胞的DNA中，在T细胞内只存活了几天，之后T细胞恢复正常，不再靶向成纤维细胞。

这些作者发现，尽管发挥作用的时间短暂，但在心力衰竭模型的小鼠中注射mRNA，成功地重编程了大量的小鼠T细胞，使它们的心脏纤维化大大减少，并恢复了大部分正常的心脏大小和功能，而且治疗一周后没有证据表明它们的T细胞继续有抗纤维化的活性。

这些作者正在继续测试这种基于mRNA的瞬时CAR-T细胞技术，并希望最终开始临床试验。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Joel Rurik et al. CAR T cells produced in vivo to treat cardiac injury. Science, 2022, doi:10.1126/science.abm0594.

Torahito A. Gao et al. T cells to fix a broken heart. Science, 2022, doi:10.1126/science.abn0851.