Clin Cancer Res：恩替诺特和免疫检查点抑制剂的组合疗法或可治疗实体瘤

2021年8月30日讯/生物谷BIOON/---根据一项1期临床试验的结果，来自爱尔兰科克大学和美国约翰霍普金斯大学等研究机构的研究人员发现将一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂药物与免疫治疗药物相结合是安全的，并可能使一些对传统疗法没有反应的晚期癌症患者受益。相关研究结果近期发表在Clinical Cancer Research期刊上，论文标题为“Phase 1 Study of Entinostat and Nivolumab with or without Ipilimumab in Advanced Solid Tumors (ETCTN-9844)”。

在研究期间，33名晚期实体瘤患者接受了为期两周的组蛋白去乙酰化酶抑制剂药物恩替诺特（entinostat）。随后，一些患者接受了免疫治疗药物纳武单抗（一种免疫检查点抑制剂）与恩替诺特的联合治疗，而其他患者在最初服用恩替诺特后同时接受纳武单抗（nivolumab）和第二种免疫检查点抑制剂药物伊匹单抗（ipilimumab）。

免疫检查点抑制剂，如纳武单抗和伊匹单抗，解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，允许免疫系统对抗癌细胞。论文共同作者、约翰霍普金斯大学基梅尔癌症中心妇女恶性肿瘤疾病组主任Vered Stearns博士说，表观遗传抑制剂药物恩替诺特已在临床前模型和实验室研究中被证明能推动细胞化学环境的变化，使它们更容易接受免疫疗法。

这些作者发现，客观缓解率（objective response rate），即对治疗有反应的患者的百分比，是16%。一名三阴性乳腺癌患者有完全反应，意味着癌症完全缩小。鉴于这项临床研究中纳入的癌症类型被认为对免疫检查点疗法的反应率不高，这些初步结果是非常有希望的。与治疗相关的不良事件大多是低级别的，包括疲乏、恶心、贫血和腹泻。

论文第一作者、约翰霍普金斯大学兼职教授、南加州大学凯克医学院助理教授Evanthia T. Roussos Torres博士说，在对传统上对免疫检查点抑制疗法没有反应的实体瘤进行免疫治疗之前，恩替诺特作为免疫系统激发剂发挥作用。

她说，“我们研究的主要发现之一是，这是一种安全且可耐受的组合疗法。研究双重免疫检查点抑制与其他新型疗法相结合的临床试验并不多。我们用这种组合疗法确定了一个安全、可耐受的剂量，而且不良反应非常少。这很有意义。”

这些作者收集了33名患者在使用恩替诺特两周前后的血液和肿瘤样本，以评估恩替诺特对免疫系统的影响，同时在加入免疫检查点药物后，评估每种治疗对免疫环境的影响。他们发现，在接受免疫检查点抑制剂治疗后，肿瘤中的CD8/FoxP3基因表达比例明显增加，但单独使用恩替诺特治疗后则没有。Roussos Torres说，这表明这种组合疗法有助于增加细胞毒性T细胞---直接杀死癌细胞的免疫细胞---以及减少调节性T细胞，即调节免疫反应的T细胞，这相当于产生了更强的免疫反应。

细胞分裂期间的癌细胞，图片来自NIH。

这些参与者的中位年龄是60岁，大多数（91%）是女性，30%患有乳腺癌（研究的主要肿瘤类型），之前为其疾病尝试过的治疗方案的中位数是3.5个。中位无进展生存期为6.1个月，中位总生存期为10.6个月。44%的参与者观察到稳定的疾病，被认为是最好的反应。临床获益率（clinical benefit rate），即达到疾病稳定或产生部分或完全反应的患者比例，为60%。在两名HR阳性乳腺癌患者中观察到CD8/FoxP3比率的最强劲增长，他们经历了部分反应和病情稳定。另外三名病情稳定的患者患有腺癌，即腺组织癌。

论文通讯作者、约翰霍普金斯大学兼职教授、科克大学癌症研究主席Roisin M. Connolly说，“到目前为止，在晚期乳腺癌中，免疫疗法并没有像在肺癌或黑色素瘤等其他癌症中那样轰动一时。这项研究为新的组合疗法铺平了道路，这些疗法有可能提高免疫检查点抑制剂在传统反应较差的肿瘤类型中的反应率。”

作为同样由美国国家癌症研究所（NCI）赞助的临床试验的一部分，这种药物组合疗法正在一组24名HER2阴性乳腺癌患者身上做进一步研究。Stearns说，“我们很高兴完成了这些正在进行的晚期HER2阴性乳腺癌研究的招募工作，并期望在今年晚些时候报告临床试验结果。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Evanthia T Roussos Torres et al. Phase 1 Study of Entinostat and Nivolumab with or without Ipilimumab in Advanced Solid Tumors (ETCTN-9844). Clinical Cancer Research, 2021, doi:10.1158/1078-0432.CCR-20-5017.