2019年12月CRISPR/Cas研究进展
来源：本站原创 2019-12-31 23:23
2019年12月31日讯/生物谷BIOON/---基因组编辑技术CRISPR/Cas9被《科学》杂志列为2013年年度十大科技进展之一，受到人们的高度重视。CRISPR是规律间隔性成簇短回文重复序列的简称，Cas是CRISPR相关蛋白的简称。CRISPR/Cas最初是在细菌体内发现的，是细菌用来识别和摧毁抗噬菌体和其他病原体入侵的防御系统。 图片来自Thom
2019年12月31日讯/生物谷BIOON/---基因组编辑技术CRISPR/Cas9被《科学》杂志列为2013年年度十大科技进展之一，受到人们的高度重视。CRISPR是规律间隔性成簇短回文重复序列的简称，Cas是CRISPR相关蛋白的简称。CRISPR/Cas最初是在细菌体内发现的，是细菌用来识别和摧毁抗噬菌体和其他病原体入侵的防御系统。
2018年11月26日，中国科学家贺建奎声称世界上首批经过基因编辑的婴儿---一对双胞胎女性婴儿---在11月出生。他利用一种强大的基因编辑工具CRISPR-Cas9对这对双胞胎的一个基因进行修改，使得她们出生后就能够天然地抵抗HIV感染。这也是世界首例免疫艾滋病基因编辑婴儿。这条消息瞬间在国内外网站上迅速发酵，引发千层浪。有部分科学家支持贺建奎的研究，但是更多的是质疑，甚至是谴责。
即将过去的12月份，有哪些重大的CRISPR/Cas研究或发现呢？小编梳理了一下这个月生物谷报道的CRISPR/Cas研究方面的新闻，供大家阅读。
1.Nature：从结构上揭示一种新型基因编辑复合物的作用机理
doi:10.1038/s41586-019-1849-0
一项新的研究中，来自美国哥伦比亚大学的研究人员捕捉到一种由对现有的基于CRISPR的工具进行改进而产生的新型基因编辑工具的首批结构图片。他们在霍乱弧菌中发现一种独特的“跳跃 基因”并且这种跳跃基因可以在基因组中插入较大的基因负荷（genetic payload，即DNA序列）而不引入DNA断裂，基于此，他们开发出这种称为INTEGRATE的新型基因编辑工具。相关研究结 果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“Structural basis of DNA targeting by a transposon-encoded CRISPR–Cas system”。论文通讯作者为哥伦比亚大学瓦格洛斯内外科学院生物 化学与分子生物物理学助理教授Samuel Sternberg博士和哥伦比亚哥伦比亚大学生物化学与分子生物物理学助理教授Israel Fernandez博士。
这些研究人员使用了一种称为低温电镜的技术，该技术涉及在液氮中快速冷冻这种基因编辑复合物样品，然后用电子轰击它。他们随后使用在电子显微镜下捕获的图片产生这种INTEGRATE系统 的原子分辨率结构模型。
这种结构模型揭示这种基因编辑复合物由两个主要部分组成，这两个主要部分排列成螺旋丝状结构。在这两个主要部分中，较大的部分称为Cascade，缠绕并携带向导RNA（gRNA），用于扫描 细胞中匹配的DNA序列。一旦Cascade定位并结合了靶序列，它将使DNA链穿过位于这种基因编辑复合物末端的TniQ“转座”蛋白，并招募其他有助于修饰靶DNA序列的酶。
INTEGRATE的这种扫描机制似乎与其他经过充分研究的CRISPR系统的工作方式相似，其中的一些CRISPR系统也含有带有gRNA的Cascade复合物。但是，与其他使用Cascade靶向DNA进行切割的 CRISPR系统不同的是，INTEGRATE中Cascade的功能是靶向DNA以便基因负载的高精度插入。
2.Nature：重大发现！首次揭示噬菌体利用细胞核样区室保护自身基因组免受CRISPR核酸酶切割
doi:10.1038/s41586-019-1786-y
细菌和感染它们的病毒正在进行一场与生命本身一样古老的分子军备竞赛。进化为细菌配备了一系列可靶向并破坏病毒DNA的免疫酶，包括CRISPR-Cas系统。但是，杀死细菌的病毒（也称为噬 菌体）已设计出了它们自己的工具来帮助它们战胜这些最强大的细菌防御。
如今，在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校和加州大学圣地亚哥分校的研究人员发现一种引人注目的新策略，一些噬菌体采用这种新策略来避免成为这些DNA切割酶的下一个受害 者：在感染细菌后，这些噬菌体在细菌宿主内部构建了一种难以穿透的“区室”，从而保护脆弱的噬菌体DNA免受这些抗病毒酶的侵害。这种类似于细胞核的区室是迄今为止在病毒中发现的最 有效的CRISPR屏蔽层。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“A bacteriophage nucleus-like compartment shields DNA from CRISPR nucleases”。
论文通讯作者、加州大学旧金山分校微生物学与免疫学系助理教授Joseph Bondy-Denomy博士说，“在我们的实验中，这些噬菌体并不屈服于它们遭遇的任何靶向DNA的CRISPR系统。这是首次 在噬菌体表现出这种水平的泛CRISPR抵抗性（pan-CRISPR resistance）。”
3.Nat Commun：I型CRISPR系统用于“切割”-“粘贴”基因
doi:10.1038/s41467-019-13226-x
修复有缺陷的基因以预防和治愈疾病是研究人员多年努力的方向。尽管2类CRISPR系统作为人类细胞中的基因编辑工具显示出巨大的希望。然而，在本月发表于《Nature Communications》杂 志上的一项研究中，由大阪大学领导的日本研究人员描述了一种新的基因组编辑方法：基于Cas3的1类CRISPR系统可以提供更有效，更安全的替代方案，成功修复杜氏肌营养不良症中的基因突 变。
这项研究的主要作者Hiroyuki Morisaka说：“ Class 2 CRISPR系统，特别是那些使用Cas9或Cas12a酶的系统，被广泛用于真核基因组编辑。” “但是，这些系统并不完美：除了引入意想不 到的突变外，使用这些方法的基因组编辑效率可能会有所不同。”
该团队使用基于Cas3蛋白的1类CRISPR系统，成功地证明了人类细胞中DNA的缺失和插入。值得注意的是，Cas3蛋白诱导了DNA大片段的单向缺失，使其与通常需要帮助实现如此大的基因组编辑 的2类酶区分开。不过最重要的是，Cas3比Cas9实现了更有效的基因组编辑，没有明显的脱靶效应。
为了证实该系统的治疗潜力，研究人员对来自杜兴氏肌营养不良患者的诱导多能干细胞中的DMD基因进行了Cas3修复。实验结果表明，这种基于Cas3的方法为2类CRISPR基因编辑系统提供了更 好的选择。除了其明显的治疗用途外，他们还设想了在药物发现，疾病预防和作物改良方面的潜在应用。
4.贺建奎论文手稿遭曝光，披露基因编辑婴儿不为人知的秘密
新闻来源：China’s CRISPR babies: Read exclusive excerpts from the unseen original research
今年早些时候，有消息人士向《麻省理工科技评论（MIT Technology Review）》杂志发送了贺建奎（He Jiankui）的一份未发表的论文手稿的副本，该手稿副本描述了制造去年在中国出生的首批经过基因编辑的婴儿---一对称为露露（Lulu）和娜娜（Nana）的双胞胎女性婴儿---的实验过程。这份手稿显示了他在制造露露和娜娜时忽略了伦理规范和科学规范。2019年12月3日，《麻省理工科技评论》首次公开了该手稿的摘录。
这篇未发表的论文手稿标题为“Birth of Twins After Genome Editing for HIV Resistance（基因组编辑后抵抗HIV的双胞胎出生）”，共有4699个英语单词，由中国生物物理学家贺建奎撰写。《麻省理工科技评论》还接受到第二份讨论了关于人类和动物胚胎的实验室研究的论文手稿。
《麻省理工科技评论》收到的这些手稿文件中的描述性文字表明贺建奎在2018年11月下旬对这两份手稿进行了编辑，并且它们似乎是他最初提交的用于发表的论文手稿。在经过至少两个著名期刊Nature和JAMA的评审后，他的论文手稿仍未发表。
这份关于这对基因编辑双胞胎的论文手稿的正文写着可以“控制HIV流行病”的医学突破的说辞。它声称使用一种“新型疗法”在让这两名女性婴儿对HIV产生抵抗力方面取得“成功（这个单词不止一次使用）”。然而令人吃惊的是，它很少尝试证实这对双胞胎确实对这种病毒具有抵抗力。这份论文手稿的正文在很大程度上忽略了该手稿中其他地方存在的表明这种基因编辑出错的数据。
《麻省理工科技评论》与四位专家---一名法律学者、一名试管婴儿医生，胚胎学家和基因编辑专家---分享了这些未发表的论文手稿，并询问他们的评论意见。他们的观点都认为这一做法很不科学，其中包括：贺建奎和他的团队提出的关键主张得不到数据的支持；这对双胞胎婴儿的父母迫于压力才勉强同意参加这项基因编辑实验；所谓的临床益处实在令人怀疑；这些研究人员在完全了解自己进行基因编辑的效果之前就着手制造活的基因编辑婴儿。
5.Nat Commun：新型CRISPR基因编辑技术可用于靶向扩增的抗生素抗性基因
doi:10.1038/s41467-019-13649-6
美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校的科学家们开发了新型基于CRISPR的基因驱动系统Pro-AG，该系统显着提高了灭活细菌耐药性基因的效率。该研究于12月16日发表在《Nature communications》杂志上。
抗生素的广泛使用已导致环境中抗菌素耐药性的上升。健康专家预测，在未来几十年中，抗生素耐药性的威胁可能会急剧增加，如果不加控制，到2050年每年将导致约一千万的耐药性疾病死亡。
Pro-AG是基于CRISPR-Cas9基因编辑技术的改进。Pro-AG系统解决了一个棘手的问题，即以质粒，环状DNA形式存在的抗生素耐药性，这种环状DNA可以独立于细菌基因组复制。携带抗生素抗性基因的质粒的多拷贝或"扩增质粒"可以存在于每个细菌中，并具有在细菌之间转移抗生素抗性的能力，从而对成功治疗提出了艰巨的挑战。Pro-AG通过插入修复机制来破坏抗生素抗性基因的活性，其效率比目前的插入和破坏方法高至少两个数量级。
6.Vertex揭示了在首批接受CRISPR/Cas9基因编辑疗法患者中激动人心的数据
新闻来源：Vertex reveals promising data from first CRISPR-treated patients
Vertex及其合作伙伴CRISPR Therapeutics公布了其CRISPR/Cas9基因编辑疗法CTX001治疗的前两名患者的初步阳性数据。令人印象深刻的数据表明，这两名患有严重血红蛋白病，分别为依赖输血的β地中海贫血（TDT）和严重的镰状细胞病（SCD）的患者很可能可以通过该疗法被治愈。
TDT患者于2019年第一季度接受了CTX001，该患者的数据反映了9个月的安全性和有效性随访。在参加研究之前，TDT患者每年需要输血16.5次。在CTX001治疗的9个月间，患者是不进行输血的，总血红蛋白水平为11.9g/dL，10.1g/dL胎儿血红蛋白和99.8％的F细胞。
在参加研究之前，SCD患者每年经历7次血管闭塞危机（VOC）。CTX001输注后四个月，患者无VOC，总血红蛋白水平为11.3g/dL，胎儿血红蛋白为46.6％，F细胞为94.7％。
但是，两名患者在用CTX001治疗期间均出现了副作用，但主要研究者并未将这些不良事件视为与研究治疗有关。副作用被认为与接受CRISPR治疗的准备有关，患者必须先接受化疗以破坏其旧的骨髓细胞，这可能会引起不良事件。
7.Circulation：我国科学家发现CRISPR/Cas9基因编辑有望治疗家族性高胆固醇血症
doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.119.042476
家族性高胆固醇血症（Familial Hypercholesterolemia）又称家族性高β脂蛋白血症。它的临床特点是高胆固醇血症、特征性黄色瘤和早发心血管疾病家族史。家族性高胆固醇血症是儿童期最常见的遗传性高脂血症，也是脂质代谢疾病中最严重的一种，可导致各种危及生命的心血管疾病并发症出现，是冠状动脉疾病的一种重要危险因素。
在一项新的研究中，来自中国科学院、上海科技大学、暨南大学和南京医科大学的研究人员在小鼠体内进行AAV-CRISPR/Cas9介导的Ldlr基因校正能够部分上拯救LDLR表达，并且有效地缓解Ldlr突变小鼠中的动脉粥样硬化表型，从而为治疗家族性高胆固醇血症患者提供一种潜在治疗方法。相关研究结果近期发表在Circulation期刊上，论文标题为“In Vivo AAV-CRISPR/Cas9–Mediated Gene Editing Ameliorates Atherosclerosis in Familial Hypercholesterolemia”。（生物谷 Bioon.com）
图片来自Thomas Splettstoesser (Wikipedia, CC BY-SA 4.0)。
即将过去的12月份，有哪些重大的CRISPR/Cas研究或发现呢？小编梳理了一下这个月生物谷报道的CRISPR/Cas研究方面的新闻，供大家阅读。
1.Nature：从结构上揭示一种新型基因编辑复合物的作用机理
doi:10.1038/s41586-019-1849-0
一项新的研究中，来自美国哥伦比亚大学的研究人员捕捉到一种由对现有的基于CRISPR的工具进行改进而产生的新型基因编辑工具的首批结构图片。他们在霍乱弧菌中发现一种独特的“跳跃 基因”并且这种跳跃基因可以在基因组中插入较大的基因负荷（genetic payload，即DNA序列）而不引入DNA断裂，基于此，他们开发出这种称为INTEGRATE的新型基因编辑工具。相关研究结 果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“Structural basis of DNA targeting by a transposon-encoded CRISPR–Cas system”。论文通讯作者为哥伦比亚大学瓦格洛斯内外科学院生物 化学与分子生物物理学助理教授Samuel Sternberg博士和哥伦比亚哥伦比亚大学生物化学与分子生物物理学助理教授Israel Fernandez博士。
INTEGRATE复合物的结构显示Cascade(深蓝色)、TniQ(淡蓝色)和向导RNA(红色)，图片来自Sternberg and Fernández Labs at Columbia University Irving Medical Center。
这些研究人员使用了一种称为低温电镜的技术，该技术涉及在液氮中快速冷冻这种基因编辑复合物样品，然后用电子轰击它。他们随后使用在电子显微镜下捕获的图片产生这种INTEGRATE系统 的原子分辨率结构模型。
这种结构模型揭示这种基因编辑复合物由两个主要部分组成，这两个主要部分排列成螺旋丝状结构。在这两个主要部分中，较大的部分称为Cascade，缠绕并携带向导RNA（gRNA），用于扫描 细胞中匹配的DNA序列。一旦Cascade定位并结合了靶序列，它将使DNA链穿过位于这种基因编辑复合物末端的TniQ“转座”蛋白，并招募其他有助于修饰靶DNA序列的酶。
INTEGRATE的这种扫描机制似乎与其他经过充分研究的CRISPR系统的工作方式相似，其中的一些CRISPR系统也含有带有gRNA的Cascade复合物。但是，与其他使用Cascade靶向DNA进行切割的 CRISPR系统不同的是，INTEGRATE中Cascade的功能是靶向DNA以便基因负载的高精度插入。
2.Nature：重大发现！首次揭示噬菌体利用细胞核样区室保护自身基因组免受CRISPR核酸酶切割
doi:10.1038/s41586-019-1786-y
细菌和感染它们的病毒正在进行一场与生命本身一样古老的分子军备竞赛。进化为细菌配备了一系列可靶向并破坏病毒DNA的免疫酶，包括CRISPR-Cas系统。但是，杀死细菌的病毒（也称为噬 菌体）已设计出了它们自己的工具来帮助它们战胜这些最强大的细菌防御。
如今，在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校和加州大学圣地亚哥分校的研究人员发现一种引人注目的新策略，一些噬菌体采用这种新策略来避免成为这些DNA切割酶的下一个受害 者：在感染细菌后，这些噬菌体在细菌宿主内部构建了一种难以穿透的“区室”，从而保护脆弱的噬菌体DNA免受这些抗病毒酶的侵害。这种类似于细胞核的区室是迄今为止在病毒中发现的最 有效的CRISPR屏蔽层。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“A bacteriophage nucleus-like compartment shields DNA from CRISPR nucleases”。
论文通讯作者、加州大学旧金山分校微生物学与免疫学系助理教授Joseph Bondy-Denomy博士说，“在我们的实验中，这些噬菌体并不屈服于它们遭遇的任何靶向DNA的CRISPR系统。这是首次 在噬菌体表现出这种水平的泛CRISPR抵抗性（pan-CRISPR resistance）。”
3.Nat Commun：I型CRISPR系统用于“切割”-“粘贴”基因
doi:10.1038/s41467-019-13226-x
修复有缺陷的基因以预防和治愈疾病是研究人员多年努力的方向。尽管2类CRISPR系统作为人类细胞中的基因编辑工具显示出巨大的希望。然而，在本月发表于《Nature Communications》杂 志上的一项研究中，由大阪大学领导的日本研究人员描述了一种新的基因组编辑方法：基于Cas3的1类CRISPR系统可以提供更有效，更安全的替代方案，成功修复杜氏肌营养不良症中的基因突 变。
图片来源：Www.pixabay.com。
这项研究的主要作者Hiroyuki Morisaka说：“ Class 2 CRISPR系统，特别是那些使用Cas9或Cas12a酶的系统，被广泛用于真核基因组编辑。” “但是，这些系统并不完美：除了引入意想不 到的突变外，使用这些方法的基因组编辑效率可能会有所不同。”
该团队使用基于Cas3蛋白的1类CRISPR系统，成功地证明了人类细胞中DNA的缺失和插入。值得注意的是，Cas3蛋白诱导了DNA大片段的单向缺失，使其与通常需要帮助实现如此大的基因组编辑 的2类酶区分开。不过最重要的是，Cas3比Cas9实现了更有效的基因组编辑，没有明显的脱靶效应。
为了证实该系统的治疗潜力，研究人员对来自杜兴氏肌营养不良患者的诱导多能干细胞中的DMD基因进行了Cas3修复。实验结果表明，这种基于Cas3的方法为2类CRISPR基因编辑系统提供了更 好的选择。除了其明显的治疗用途外，他们还设想了在药物发现，疾病预防和作物改良方面的潜在应用。
4.贺建奎论文手稿遭曝光，披露基因编辑婴儿不为人知的秘密
新闻来源：China’s CRISPR babies: Read exclusive excerpts from the unseen original research
今年早些时候，有消息人士向《麻省理工科技评论（MIT Technology Review）》杂志发送了贺建奎（He Jiankui）的一份未发表的论文手稿的副本，该手稿副本描述了制造去年在中国出生的首批经过基因编辑的婴儿---一对称为露露（Lulu）和娜娜（Nana）的双胞胎女性婴儿---的实验过程。这份手稿显示了他在制造露露和娜娜时忽略了伦理规范和科学规范。2019年12月3日，《麻省理工科技评论》首次公开了该手稿的摘录。
这篇未发表的论文手稿标题为“Birth of Twins After Genome Editing for HIV Resistance（基因组编辑后抵抗HIV的双胞胎出生）”，共有4699个英语单词，由中国生物物理学家贺建奎撰写。《麻省理工科技评论》还接受到第二份讨论了关于人类和动物胚胎的实验室研究的论文手稿。
《麻省理工科技评论》收到的这些手稿文件中的描述性文字表明贺建奎在2018年11月下旬对这两份手稿进行了编辑，并且它们似乎是他最初提交的用于发表的论文手稿。在经过至少两个著名期刊Nature和JAMA的评审后，他的论文手稿仍未发表。
这份关于这对基因编辑双胞胎的论文手稿的正文写着可以“控制HIV流行病”的医学突破的说辞。它声称使用一种“新型疗法”在让这两名女性婴儿对HIV产生抵抗力方面取得“成功（这个单词不止一次使用）”。然而令人吃惊的是，它很少尝试证实这对双胞胎确实对这种病毒具有抵抗力。这份论文手稿的正文在很大程度上忽略了该手稿中其他地方存在的表明这种基因编辑出错的数据。
《麻省理工科技评论》与四位专家---一名法律学者、一名试管婴儿医生，胚胎学家和基因编辑专家---分享了这些未发表的论文手稿，并询问他们的评论意见。他们的观点都认为这一做法很不科学，其中包括：贺建奎和他的团队提出的关键主张得不到数据的支持；这对双胞胎婴儿的父母迫于压力才勉强同意参加这项基因编辑实验；所谓的临床益处实在令人怀疑；这些研究人员在完全了解自己进行基因编辑的效果之前就着手制造活的基因编辑婴儿。
5.Nat Commun：新型CRISPR基因编辑技术可用于靶向扩增的抗生素抗性基因
doi:10.1038/s41467-019-13649-6
美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校的科学家们开发了新型基于CRISPR的基因驱动系统Pro-AG，该系统显着提高了灭活细菌耐药性基因的效率。该研究于12月16日发表在《Nature communications》杂志上。
图片来自Nature communications, 2019, doi:10.1038/s41467-019-13649-6.
抗生素的广泛使用已导致环境中抗菌素耐药性的上升。健康专家预测，在未来几十年中，抗生素耐药性的威胁可能会急剧增加，如果不加控制，到2050年每年将导致约一千万的耐药性疾病死亡。
Pro-AG是基于CRISPR-Cas9基因编辑技术的改进。Pro-AG系统解决了一个棘手的问题，即以质粒，环状DNA形式存在的抗生素耐药性，这种环状DNA可以独立于细菌基因组复制。携带抗生素抗性基因的质粒的多拷贝或"扩增质粒"可以存在于每个细菌中，并具有在细菌之间转移抗生素抗性的能力，从而对成功治疗提出了艰巨的挑战。Pro-AG通过插入修复机制来破坏抗生素抗性基因的活性，其效率比目前的插入和破坏方法高至少两个数量级。
6.Vertex揭示了在首批接受CRISPR/Cas9基因编辑疗法患者中激动人心的数据
新闻来源：Vertex reveals promising data from first CRISPR-treated patients
Vertex及其合作伙伴CRISPR Therapeutics公布了其CRISPR/Cas9基因编辑疗法CTX001治疗的前两名患者的初步阳性数据。令人印象深刻的数据表明，这两名患有严重血红蛋白病，分别为依赖输血的β地中海贫血（TDT）和严重的镰状细胞病（SCD）的患者很可能可以通过该疗法被治愈。
TDT患者于2019年第一季度接受了CTX001，该患者的数据反映了9个月的安全性和有效性随访。在参加研究之前，TDT患者每年需要输血16.5次。在CTX001治疗的9个月间，患者是不进行输血的，总血红蛋白水平为11.9g/dL，10.1g/dL胎儿血红蛋白和99.8％的F细胞。
在参加研究之前，SCD患者每年经历7次血管闭塞危机（VOC）。CTX001输注后四个月，患者无VOC，总血红蛋白水平为11.3g/dL，胎儿血红蛋白为46.6％，F细胞为94.7％。
但是，两名患者在用CTX001治疗期间均出现了副作用，但主要研究者并未将这些不良事件视为与研究治疗有关。副作用被认为与接受CRISPR治疗的准备有关，患者必须先接受化疗以破坏其旧的骨髓细胞，这可能会引起不良事件。
7.Circulation：我国科学家发现CRISPR/Cas9基因编辑有望治疗家族性高胆固醇血症
doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.119.042476
家族性高胆固醇血症（Familial Hypercholesterolemia）又称家族性高β脂蛋白血症。它的临床特点是高胆固醇血症、特征性黄色瘤和早发心血管疾病家族史。家族性高胆固醇血症是儿童期最常见的遗传性高脂血症，也是脂质代谢疾病中最严重的一种，可导致各种危及生命的心血管疾病并发症出现，是冠状动脉疾病的一种重要危险因素。
在一项新的研究中，来自中国科学院、上海科技大学、暨南大学和南京医科大学的研究人员在小鼠体内进行AAV-CRISPR/Cas9介导的Ldlr基因校正能够部分上拯救LDLR表达，并且有效地缓解Ldlr突变小鼠中的动脉粥样硬化表型，从而为治疗家族性高胆固醇血症患者提供一种潜在治疗方法。相关研究结果近期发表在Circulation期刊上，论文标题为“In Vivo AAV-CRISPR/Cas9–Mediated Gene Editing Ameliorates Atherosclerosis in Familial Hypercholesterolemia”。（生物谷 Bioon.com）
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