2022年9月Science期刊精华

2022年9月份即将结束，9月份Science期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。

1.Science：揭示巨噬细胞在对新生的造血干细胞进行质量审查中起着关键性作用

doi:10.1126/science.abo4837

在一项新的研究中，来自美国波士顿儿童医院的研究人员利用活体成像和细胞条形码技术，瞥见了新的造血干细胞在产生后不久是如何接受质量审查的。这一发现可能对癌症和再生医学产生影响。相关研究结果发表在2022年9月23日的Science期刊上，论文标题为“Quality assurance of hematopoietic stem cells by macrophages determines stem cell clonality”。论文通讯作者波士顿儿童医院的Leonard Zon博士。论文第一作者为Zon实验室的博士生Sam Wattrus。

这些作者利用斑马鱼模型观察造血干细胞的产生。他们发现当造血干细胞产生时，它们会到达一个特殊的位置，在那里，称为巨噬细胞的免疫细胞会与每个造血干细胞有亲密的物理接触。他们发现这就是审查发生的时候：显示出应激迹象（具有高水平的称为活性氧的有毒分子）的造血干细胞会被巨噬细胞吞噬和吃掉。相反，明显健康的造血干细胞被允许生存下来，并选择性地发生增殖。

Wattrus及其同事们进一步探索发现，遭受应激的造血干细胞表面携带一种特定的标志物，即一种作为“吃我”信号起作用的蛋白：钙网蛋白（calreticulin）。缺乏钙网蛋白或者只有少量钙网蛋白的造血干细胞就不会被吃掉，似乎还被鼓励发生增殖。巨噬细胞似乎从这些造血干细胞中清除了一些物质，而它们在这一相遇后继续增殖。

2.Science：出生后对神经回路缺陷进行较早的干预竟可延缓亨廷顿病发生

doi:10.1126/science.abq5011

神经退行性疾病通常出现在中年或中年以后，即使是由怀孕时的基因突变引起的。亨廷顿病（HD）就是一个例子：它是由编码亨廷顿蛋白（Huntingtin, HTT）的基因突变引起的。作为一种支架蛋白，HTT因在细胞内和沿着神经元轴突运输多种分子方面的作用而广为人所知。尽管突变的HTT（mHTT）影响了大脑发育的最初阶段---影响了从神经元祖细胞的分裂到形成大脑皮层的神经元的迁移，但是大脑是如此善于补偿，以至于几十年后才会出现明显的疾病症状。神经心理学测试和神经影像学可以区分无症状的HD突变携带者，但仍然很难将早期分子缺陷与生命后期出现的功能障碍联系起来。然而，小鼠研究表明，无论是表达mHTT还是剔除野生型（WT）HTT，在出生后仅2至3周就足以使小鼠后来出现HD病理学的标志特征，这表明发育异常有助于这种疾病的产生。这促使人们提出这样的问题：在这些功能障碍刚出现时就加以抵制，是否可以防止后来的这种疾病产生。

刚出生不久对出生缺陷进行治疗可延迟成年时的HD产生。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abq5011。

鉴于认识到在表达mHTT的胚胎中观察到的变化影响到由神经元活动调控的过程，来自法国格勒诺布尔-阿尔卑斯大学的研究人员在一项新的研究中，假设这些变化应该伴随着皮层回路生理学的变化。他们随后试图校正这些早期的功能异常，看看这是否会推迟HD模型中与HD有关的病症的发生。相关研究结果发表在2022年9月23日的Science期刊上，论文标题为“Treating early postnatal circuit defect delays Huntington’s disease onset and pathology in mice”。

这些作者记录了HD小鼠模型在出生后头3周内的皮层神经元的电活动。他们发现，兴奋性神经元在出生后的第一周表现出兴奋性突触传递的短暂减少；它们比正常时更容易兴奋，树突分枝比正常时更短和更不复杂。在出生后第二周结束时，HD小鼠的大脑能够自行校正这些缺陷。他们接着研究了野生型HTT的剔除是否导致了这些缺陷（HD小鼠带有一个突变的等位基因和一个正常的等位基因，因此野生型HTT的剂量占了一半）。野生型HTT缺失的小鼠体内的皮层神经元显示出类似但更持久的缺陷，这表明失去野生型HTT是有害的，而且HD背景下的补偿机制需要HTT。

尽管HD小鼠的大脑在出生后第二周就将兴奋性传导恢复到正常水平，但是随后仍会患上这种疾病，这表明成体神经生理学的关键基础在出生后几天内就已经建立起来了。因此，这些作者试图在出生后的第一周校正谷氨酸能缺陷。他们用CX516---一种能增加可与谷氨酸结合的AMPA受体的反应性的安巴碱药物---治疗HD幼鼠，发现它能恢复HD幼鼠的树突分枝和感觉运动功能。这种出生后不久就进行的CX516治疗防止了HD小鼠出现他们在未接受治疗的成年小鼠身上观察到的感觉、运动和认知行为缺陷。另一方面，CX516对野生型小鼠有有害的影响：发育中的大脑似乎对过多或过少的突触活动很敏感。磁共振成像显示，成年HD小鼠的纹状体、皮层、海马和小脑的相对体积异常，但在接受CX516治疗的HD小鼠中，大脑形态正常。

3.Science：揭示DNA复制时间调节着致癌性染色体易位的频率

doi:10.1126/science.abj5502

涉及原癌基因（proto-oncogene）的染色体易位是癌症的一个共同特征，可以通过让基因表达失调来推动肿瘤发生。染色体易位是通过两条染色体产生DNA双链断裂（DSB）后连接在一起而形成的。然而，尽管DNA双链断裂的来源很多，但是人们对DNA双链断裂形成和DNA双链断裂位点连接在一起的途径和机制知之甚少。

在抗原激活的B细胞中，在抗体成熟的生理过程中会出现有害的染色体易位。在抗体成熟期间，快速增殖的B细胞通过突变和重新排列免疫球蛋白（Ig）基因，使抗体库多样化。这些细胞表达一种称为激活诱导脱氨酶（activation-induced deaminase, AID）的突变酶，并通过DNA修复途径处理AID诱导的错配而在Ig基因上产生DNA双链断裂。然而，AID也会让原癌基因（特别是MYC和BCL6）发生突变，导致这些基因发生DNA双链断裂，以及它们与Ig基因座之间的有害易位，这是大多数成熟B细胞癌的典型特征，如伯基特淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤。在一项新的研究中，来自奥地利维也纳生物中心分子病理学研究所的研究人员想要了解驱动AID依赖性染色体易位的机制。相关研究结果发表在2022年9月16日的Science期刊上，论文标题为“DNA replication timing directly regulates the frequency of oncogenic chromosomal translocations”。

复制时间调节染色体易位的生物发生。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abj5502。

染色体易位位点具有相同的早期复制时间对AID介导的易位很重要，并调节着DNA双链断裂形成后和DNA双链断裂位点连接前的一个步骤。这些作者提出，相邻染色体上的早期复制起始点偶尔会聚集在一起并同步启动。这可以通过让复制起始点近端的DNA双链断裂位点在物理上的接近而触发易位。他们发现，复制时间的变化也减少了人类细胞中白血病相关的AFF4-MLL1和淋巴瘤相关的BCL6-IGH易位，这提示着复制时间普遍参与了致肿瘤易位的生物发生。

4.三篇Science论文指出人工智能可以比以前更准确和更快速地用来构建蛋白分子

doi:10.1126/science.abn2100; doi:10.1126/science.add2187; doi:10.1126/science.add1964

在过去的两年里，机器学习已经彻底改变了蛋白结构预测。如今，发表在Science期刊上的三篇论文描述了在蛋白设计中取得了里程碑式进展。在这些新的论文中，来自美国华盛顿大学医学院的研究人员指出机器学习可以比以前更准确和更快速地用来构建蛋白分子。他们希望这一进展将带来许多新的疫苗、治疗方法、碳捕获工具和可持续生物材料。

为了超越自然界中发现的蛋白，Baker团队成员将蛋白设计的挑战分解为三个部分，并针对每个部分使用新的软件解决方案。首先，必须生成一种新的蛋白形状。在第一篇论文中，Baker团队指出人工智能可以通过两种方式生成新的蛋白形状。第一种方法被称为幻化(hallucination)，类似于DALL-E或其他根据简单的提示产生输出的生成型人工智能工具。第二种方法被称为“图像修复（inpainting）”，类似于现代搜索栏中的自动完成功能。相关研究结果发表在2022年7月22日的Science期刊上，论文标题为“Scaffolding protein functional sites using deep learning”。

其次，为了加速这一过程，Baker团队设计了一种新的算法来生成氨基酸序列。在第二篇论文中，他们描述了这种称为ProteinMPNN的软件工具，它的运行时间约为一秒。这比以前最好的软件快200多倍。其结果优于之前的工具，而且该软件不需要专家定制就能运行。相关研究结果于2022年9月15日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Robust deep learning–based protein sequence design using ProteinMPNN”。

在第三篇论文中，Baker团队证实组合使用新的机器学习工具能够可靠地生成在实验室中发挥作用的新蛋白。相关研究结果于2022年9月15日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Hallucinating symmetric protein assemblies”。

华盛顿大学蛋白设计研究所博士后研究员Basile Wicky说，“我们发现利用ProteinMPNN制造的蛋白更有可能按照预期折叠起来，而且我们可以使用这些方法构建非常复杂的蛋白组装体。”

5.Science：新研究发现v2-cADPR保护细菌免受病毒感染

doi:10.1126/science.adc8969

细菌对病毒感染保持警惕，并已进化出大量的防御系统来保护自己。在一项新的研究中，来自澳大利亚格里菲斯大学和昆士兰大学等研究机构的研究人员发现一种保护细菌免受病毒侵害的新分子，而且这种分子与细菌感染植物有关。相关研究结果于2022年9月1日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Cyclic ADP ribose isomers: Production, chemical structures, and immune signaling”。

环状ADP核糖分子的化学结构式，图片来自Wikipedia。

这项新研究的目的是研究细菌中的酶，这类酶裂解一种广泛存在的称为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide, NAD）的核苷酸并产生新的信号分子，比如环状ADP核糖（cyclic ADP ribose, cADPR）异构体。cADPR异构体是由细菌和植物TIR（Toll/interleukin-1 receptor）结构域通过NAD+水解产生的信号分子。

这些作者发现v-cADPR（2′cADPR）和v2-cADPR（3′cADPR）异构体通过ADPR中核糖部分之间的O-糖苷键形成而环化。产生2′cADPR的TIR结构域显示了导致活性组装体产生的构象变化，这与Toll样受体衔接蛋白TIR结构域的构象变化相似。基因突变揭示了一个保守的色氨酸对这种环化至关重要。他们发现，3′cADPR是来自细菌抗噬菌体防御系统（称为Thoeris）的ThsA效应蛋白的激活剂，当由效应蛋白HopAM1产生时是植物免疫的抑制剂。总之，他们的研究结果揭示了cADPR异构体产生的分子基础，并确立了细菌中的3′cADPR是一种抗病毒和抑制植物免疫的信号分子。

6.Science：新研究发现现代人类比尼安德特人产生更多的大脑神经元

doi:10.1126/science.abl6422

长期以来，是什么使现代人变得独特的问题一直是科学家们的推动力。因此，与我们的近亲尼安德特人（Neandertals）的比较提供了迷人的见解。大脑尺寸的增加，以及大脑发育过程中神经元的产生，被认为是人类进化过程中出现的认知能力提高的主要因素。然而，虽然尼安德特人和现代人的大脑大小相似，但对于现代人和尼安德特人的大脑在发育过程中是否可能在神经元的产生方面有所不同，人们所知甚少。

TKTL1与古人类皮层神经发生。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abl6422。

在一项新的研究中，来自德国马克斯-普朗克分子细胞生物学与遗传学研究所（MPI-CBG）等研究机构的研究人员如今发现，现代人的TKTL1（transketolase-like 1）蛋白变体与尼安德特人的TKTL1变体仅有一个氨基酸的差异，使得在现代人的大脑中增加了一种称为基底放射状胶质细胞（basal radial glia）的脑祖细胞。基底放射状胶质细胞在发育中的新皮层中产生大部分的神经元，而新皮层是大脑的一部分，对许多认知能力至关重要。由于TKTL1在胎儿人脑额叶中的活性特别高，他们得出结论，TKTL1中这种人类特有的单个氨基酸替换导致现代人比尼安德特人在发育中的新皮层额叶中产生更多神经元。相关研究结果发表在2022年9月9日的Science期刊上，论文标题为“Human TKTL1 implies greater neurogenesis in frontal neocortex of modern humans than Neanderthals”。

7.重大进展！两篇Science论文发现与病毒感染和遗传性代谢疾病相关的关键蛋白---LYSET

doi:10.1126/science.abn5648; doi: 10.1126/science.abn5637

溶酶体是细胞中至关重要的的降解区室。可溶性酶转运溶酶体中依赖于GlcNAc-1磷酸转移酶介导的可溶性酶标记上甘露糖-6-磷酸。GlcNAc-1磷酸转移酶的缺乏导致了严重的溶酶体储存障碍粘脂贮积病II型（MLII）。一些病毒需要溶酶体组织蛋白酶来裂解结构蛋白，因此依赖于功能性GlcNAc-1磷酸转移酶。

在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学、德国汉堡大学医学中心和基尔大学等研究机构的研究人员寻找了RNA病毒（比如SARS-CoV-2）复制所必需的的宿主因子。为此，他们在体外培养的人类细胞中进行了全基因组CRISPR/Cas敲除筛选，以探究哪些细胞在感染某些病毒后能够存活下来。相关研究结果于2022年9月8日在线发表在Science期刊上，论文标题为“The human disease gene LYSET is essential for lysosomal enzyme transport and viral infection”。

这些作者在这项新的研究中确定了溶酶体酶转运因子（LYSET）对依赖组织蛋白酶的病毒（包括SARS-CoV-2）的感染至关重要，而在此之前，它的功能是未知的。它对溶酶体的正常运作至关重要，并使人们能够深入了解一种罕见的溶酶体储存障碍的产生。LYSET的缺乏导致M6P标记的全面丧失和GlcNAc-1磷酸转移酶从高尔基体到溶酶体的错误定位。Lyset敲除小鼠表现出类似MLII的表型，而且人类致病的LYSET等位基因未能恢复溶酶体分选缺陷。因此，LYSET是M6P转运机制正确运作所必需的，而LYSET的突变可以解释相关疾病的表型。

与此同时，在第二项新的研究中，来自德国癌症研究中心和奥地利维也纳生物中心的研究人员通过在确定的营养条件下的遗传筛选确定了LYSET的特征。他们发现LYSET在高尔基体中与GlcNAc-1磷酸转移酶结合在一起，后者通过甘露糖-6-磷酸修饰将分解酶靶向到溶酶体中。如果没有LYSET，GlcNAc-1磷酸转移酶因具有一个亲水的跨膜结构域而变得不稳定。因此，LYSET缺乏的细胞缺乏溶酶体酶，并在巨胞饮和自噬货物的周转方面受到损害。相关研究结果于2022年9月8日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Lysosomal enzyme trafficking factor LYSET enables nutritional usage of extracellular proteins”。

鉴于哺乳动物细胞可以通过巨胞饮作用（macropinocytosis）和溶酶体对胞外蛋白的分解产生氨基酸，癌细胞利用这一点在营养不良的肿瘤中生长，LYSET代表了溶酶体酶转运途径的一个核心成分，是遗传性溶酶体储存障碍的病理机制的基础，并可能代表一种抑制癌症中代谢适应的靶标。

8.Science：震惊！新研究表明人类皮肤表面上的油质可与臭氧发生反应产生强大的羟基自由基，并最终在室内环境中产生有毒的化学物

doi:10.1126/science.abn0340

COVID-19的大流行引发了人们对室内空气质量的新兴趣。人们如今正在考虑病毒颗粒如何在室内传播，但室内环境的危害并不限于造成大流行的病原体。根据世界卫生组织（WHO）的说法，空气污染是世界上最大的环境健康威胁，但大多数人可能不会想到他们自己的身体也是问题的一部分，尤其是在他们自己的家里。

如今，在一项新的研究中，来自德国、丹麦、法国和美国的大气化学家和工程师之间的跨学科合作表明，来自人类皮肤的油质与臭氧反应，产生强大的羟基自由基，而羟基自由基可以与室内环境中存在的大多数有机化合物进一步反应，从而产生危险的污染物。相关研究结果发表在2022年9月2日的Science期刊上，论文标题为“The human oxidation field”。

图片来自Chemistry of Materials, 2020, doi:10.1021/acs.chemmater.0c01551。

在这项新的研究中，Williams和他的同事们要求三组不同的四名成年参与者在不同的日子里长达5小时坐在一间气候受到控制的不锈钢室中，其大小与一间小卧室差不多。然后，通过使用他们开发的高度灵敏的仪器，他们测量了不锈钢室内空气中的有机化合物和羟基自由基的浓度。他们还通过让这些参与者在特制的口罩上呼吸来观察他们呼吸的化学成分，以确保不是参与者的呼吸改变了房间的空气成分。

在获得这些测量结果后，这些作者重复了这个实验，这次在不锈钢室内引入了35% ppb的臭氧，这与人们乘坐飞机时接触的臭氧水平相当。Williams说，他惊讶地发现，皮肤油质角鲨烯（squalene）与臭氧反应产生的化合物随后与臭氧再次反应，产生强大的氧化剂，即羟基自由基。Williams说，这些羟基自由基随后可以与室内环境中的其他分子---例如那些从家具、家用清洁剂，甚至是刚煮好的饭菜中散发出来的分子---发生反应，产生有毒化合物。

9.Science：新研究表明GnRH注射疗法有望改善唐氏综合症患者的认知能力

doi:10.1126/science.abq4515

在一项新的研究中，来自法国里尔神经科学与认知实验室和瑞士洛桑大学医院的研究人员测试了GnRH注射疗法的疗效，以改善一小群唐氏综合征（Down syndrome）患者的认知功能。相关研究结果发表在2022年9月2日的Science期刊上，论文标题为“GnRH replacement rescues cognition in Down syndrome”。

首先，这些作者揭示了唐氏综合症动物模型中GnRH神经元的功能障碍及其对与这种疾病相关的认知功能损害的影响。随后，他们在七名患者中进行了一项试验性研究，测试GnRH脉冲式注射疗法。他们的结果是有希望的：该疗法导致了认知功能和大脑连接的改善。

10.Science：我国科学家利用单细胞Stereo-seq揭示损伤诱导的室管膜胶质细胞亚群参与蝾螈大脑再生

doi:10.1126/science.abp9444

大脑再生需要以时间和区域特定的方式协调复杂的反应。确定参与这一过程的细胞类型和分子将促进我们对大脑再生的理解，并为再生医学研究提供潜在的靶标。然而，由于哺乳动物大脑的再生能力有限，以及在细胞和分子水平上对再生过程的机制了解不全面，这一领域的进展受到阻碍。墨西哥蝾螈（axolotl, 学名Ambystoma mexicanum）可以再生受损的附属物和多个内部器官，包括大脑。因此，墨西哥蝾螈可以作为研究大脑再生的模型。

如果科学家们要了解大脑再生的机制，他们需要能够实现大规模数据采集和分析的研究工具，以同时解码复杂的细胞和分子反应。在他们看来，对大脑再生和发育过程进行比较，也有助于对大脑再生的性质提供新的见解。因此，在一项新的研究中，来自中国华大基因、广东省医学科学院、武汉大学、华南师范大学和中国科学院大学等研究机构的研究人员切除了墨西哥蝾螈左端脑外侧大脑皮层区的一小部分，并收集了再生过程中多个阶段的组织样本。与此同时，他们收集了墨西哥蝾螈端脑在多个发育阶段的组织样本。然后，他们使用高清晰度和大视野的Stereo-seq（spatial enhanced resolution omics sequencing, 空间增强分辨率组学测序）技术，从覆盖墨西哥蝾螈端脑两个半球的切片中产生单细胞分辨率的空间转录组学数据。对细胞类型注释、细胞空间分布、基因活性动态和细胞状态转换进行了分析，与发育过程中的这些细胞属性相比，对损伤诱导再生进行了机理研究。相关研究结果发表在2022年9月2日的Science期刊上，论文标题为“Single-cell Stereo-seq reveals induced progenitor cells involved in axolotl brain regeneration”。

墨西哥蝾螈端脑的发育和再生。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abp9444。

通过使用Stereo-seq，这些作者产生了涵盖六个发育阶段和七个损伤诱导再生阶段的端脑切片的一组空间转录组数据。这些单细胞分辨率的数据使得他们能够确定发育过程中存在的33种细胞类型和参与再生的28种细胞类型，包括不同类型的兴奋性神经元和抑制性神经元，以及几种室管膜胶质细胞（ependymoglia cell）亚型。在发育方面，他们的数据揭示了一种原始类型的室管膜胶质细胞可能会产生三个成体室管膜胶质细胞亚群，这些不同的亚群分布在脑室区的不同区域，具有不同的分子特征和潜在的功能。在再生方面，他们发现了一个室管膜胶质细胞亚群，该亚群可能起源于被损伤激活的局部常驻室管膜胶质细胞。然后，这一祖细胞群体可能会增殖以覆盖伤口区域，随后通过向中间祖细胞、不成熟的神经元和最终成熟的神经元的状态转变来补充失去的神经元。当比较墨西哥蝾螈端脑在发育和再生之间的细胞和分子动态时，他们发现损伤诱导的室管膜胶质细胞在其转录组状态方面与发育特异性的室管膜胶质细胞相似。他们还观察到墨西哥蝾螈端脑的再生在分子级联反应和潜在的细胞谱系转换方面表现出与发育期间类似的神经发生模式，这表明大脑再生部分地再现了发育过程。（生物谷 Bioon.com）