Nature：揭示核糖体在年龄相关疾病中的作用

2022年1月31日讯/生物谷BIOON/---衰老会导致细胞适应性的下降和最佳蛋白功能的丧失。许多与年龄有关的疾病，包括阿尔茨海默病和帕金森病，都是由蛋白聚集引起的，而蛋白聚集是蛋白错误折叠的结果。然而，关于衰老如何导致蛋白聚集的机制在很大程度上仍然未知的。在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学的研究人员将这一问题归结为产生新蛋白的细胞机器因年龄而受损。相关研究结果发表在2022年1月27日的Nature期刊上，论文标题为“Ageing exacerbates ribosome pausing to disrupt cotranslational proteostasis”。

为了解决这个问题，论文通讯作者、斯坦福大学人文与科学学院的Judith Frydman及其团队专注于年龄如何影响核糖体---负责将信使RNA（mRNA）转化为蛋白的细胞机器---的功能。他们使用了两种成熟的人类衰老模型，即酵母和线虫。通过实验和计算数据分析的结合，他们发现在这两种有机体中，核糖体的功能随着年龄的增长而退化。随着年龄的增长，缺陷蛋白的数量增加，使得原本会阻止蛋白聚集的保护性质量控制机制无法发挥作用。

论文第一作者、Frydman实验室前博士后学者Kevin Stein说，“我们已经知道，随着年龄的增长，蛋白聚集是一个与许多疾病有关的问题。目前，治疗方法试图通过试错测试来解决这个问题。深入研究这些疾病的基础生物学特性，了解导致这些疾病的机制，可以帮助我们在测试之前对哪些疗法可能有效做出更好的决定。”

脆弱的时间

当正确折叠时，蛋白执行它们的功能并保持在细胞环境中的可溶性。相比之下，错误折叠的蛋白不能正常运作，往往会相互粘在一起或粘在其他蛋白上，堵塞细胞进程并产生有毒的聚集物。蛋白聚集已被明确牵涉到多种与衰老有关的疾病，包括阿尔茨海默病、帕金森病、额颞叶痴呆症、亨廷顿舞蹈病和肌萎缩性侧索硬化症（ALS）。

为了防止持续产生错误折叠的蛋白，细胞有专门的“质量控制”机制来修复或降解错误折叠的蛋白。以前的研究已表明，这些过程中的缺陷会导致蛋白聚集。这项新的研究首次表明，衰老过程中的折叠缺陷始于蛋白的早期旅程，即核糖体制造它们的时候。因为核糖体不断产生大量的蛋白，这些缺陷会导致随后的功能障碍越拉越大。

随着酵母的年龄增长，蛋白合成和翻译组变化出现下降。图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-021-04295-4。

Frydman说，“蛋白生命中最脆弱和最关键的时期之一---它最容易发生错误折叠的时候---就是它被制造出来的时候。”

首先，这些作者使用了一种叫做核糖体图谱分析（ribosome profiling）的技术，这使他们能够准确地观察核糖体在翻译过程中如何在mRNA上移动。他们收集了从年轻和年老的秀丽隐杆线虫和酵母中翻译的所有基因的数据，注意到在年老的细胞中，核糖体周期性地移动得更慢，更有可能停滞不前和相互碰撞。正如人们所期望的那样，他们观察到正常核糖体性能的下降的下降与衰老依赖性的错误折叠蛋白的聚集的增加相一致。一个重要的新见解是，停滞和错误折叠的增加使得细胞的清理-清除质量控制机制无法发挥作用。

Stein解释说，“存在一种双管齐下的情况，即衰老导致停滞和核糖体碰撞的增加，但细胞失去了处理它的质量控制机制。”

在对线虫的后续实验中，这些作者发现，即使在衰老过程中新制造的蛋白中翻译发生改变的总体比例很低（约10%），这种小的影响仍足以让这种质量控制系统无法发挥作用，并引发显著的蛋白聚集，从而破坏许多不同的细胞组分或过程。

Frydman说，“每个细胞通常都会制造数百万个这些新翻译的蛋白。因此，随着年龄的增长，折叠效率的非常轻微的变化将在一个恶性循环中放大，翻译的缺陷导致这种质量控制系统的过载，这反过来又导致随着年龄的增长，蛋白聚集的增加，毕竟蛋白聚集本身也是有毒的。”

更糟糕的是，通过在酵母和线虫动物中的进一步实验，这些作者表明，这些问题影响的正是细胞用来协助翻译和协助校正错误折叠缺陷的蛋白。

数以百万计的问题

虽然这项研究首次揭示了关于衰老机制的一些耐人寻味的新见解，但是它也为未来的研究提出了许多问题。也许是最紧迫的一个问题是：为什么衰老会影响核糖体？另外，对此可以做些什么？

考虑到酵母、线虫和其他有机体的衰老之间的相似性，这些作者乐观地认为他们的发现也将适用于人类。未来研究工作的一个方向是将这项研究的新见解应用于开发与蛋白聚集有关的年龄相关疾病的潜在疗法。令人兴奋的是，这项研究显示，延长寿命的突变使老化的酵母中的核糖体功能“恢复活力”。

论文共同作者、Frydman实验室博士后学者Fabián Morales-Polanco说，“这只是一个非常迷人的未来的开始。我们开创了一个新事物的先例，接下来会有数百万个问题，可能还有数百篇论文来解决这些问题。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Kevin C. Stein et al. Ageing exacerbates ribosome pausing to disrupt cotranslational proteostasis. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-021-04295-4.