2019年终盘点：Science杂志重磅级突破性研究成果

时至岁末，2019年已经接近尾声，迎接我们的将是崭新的2020年，2019年三大国际著名杂志Cell、Nature和Science（CNS）依旧刊登了很多重磅级的研究研究，本文中小编就对2019年Science杂志发表的亮点研究进行整理，分享给大家！

图片来源：Wikipedia

【1】Science：便携式DNA测序仪在检测病毒疫情中大显身手

L. E. Kafetzopoulou， S. T. Pullan， P. Lemey， et al. Metagenomic sequencing at the epicenter of the Nigeria 2018 Lassa fever outbreak， Science  04 Jan 2019：Vol. 363， Issue 6422， pp. 74-77  doi：10.1126/science.aau9343

2019年1月，一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中，来自美国等国的科学家们通过研究发现，随着病毒疫情的爆发，利用便携式DNA测序仪了解关于这种病毒疫情的更多信息是可能的；文章中，他们描述了他们对在尼日利亚最近发生的一次病毒疫情期间受影响的患者中的拉沙病毒（Lassa virus）DNA的分析，以及他们取得的研究发现。

文章中，研究人员使用了一种名为Oxford Nanopore MinION的DNA测序设备，他们前往拉沙热疫情现场，开始收集患者的血液和组织样本；研究人员总共收集了120例样本，但是鉴于存在互联网连接问题，他们仅能测试其中的36例样本。不过这足以解答两个最为紧迫的问题：患者人数突然增加是由于病毒变异导致的吗？如果是这样的话，它如今能够在人际间传播吗？幸运的是，这两个问题的答案都是否定的，这一发现允许卫生官员着重关注于大鼠控制，而不是设置隔离区。它还表明，便携式DNA测序仪能够在下一次大流行病失控之前，为阻止它提供急需的帮助。

【2】Science：首个全分辨率的人类基因组遗传图谱

Bjarni V. Halldorsson， Gunnar Palsson， Olafur A. Stefansson， et al. Characterizing mutagenic effects of recombination through a sequence-level genetic map， Science  25 Jan 2019： Vol. 363， Issue 6425， eaau1043 doi：10.1126/science.aau1043

2019年1月，一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中，来自冰岛基因解码公司（deCODE genetics）等机构的研究人员通过研究，发布了首个使用全基因组序列数据开发出来的全分辨率人类基因组遗传图谱。该图谱提供了迄今为止关于人类进化的两个关键驱动因素之间的位置、速率和关联性的最详细观察，即重组（recombination）和新发突变（de novo mutation）。

这篇论文介绍了冰岛基因解码公司利用冰岛独特的群体遗传资源构建出的最新基因组遗传图谱，文章中，研究人员非常详细地观察到随机遗传变化过程实际上是由基因组本身以及重组和新发突变之间存在关联性的事实系统地调节的。我们确定了影响重组率和位置的35个序列变异，并且显示在重组位点发生新发突变的可能性比基因组中其他位置高出50倍以上。此外，女性对重组的贡献更多，而男性对新发突变的贡献更大，并且新发突变构成了儿童时期罕见疾病的主要来源。我们在这项新的研究中观察到基因组是在一定范围内产生多样性的引擎。

【3】Science：首次发现产生乙酰胆碱的T细胞是控制慢性病毒感染所必需的

Maureen A. Cox， Gordon S. Duncan， Gloria H. Y. Lin， et al. Choline acetyltransferase–expressing T cells are required to control chronic viral infection， Science  08 Feb 2019：Vol. 363， Issue 6427， pp. 639-644 doi：10.1126/science.aau9072

2019年2月，一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中，来自多伦多大学等机构的科学家们通过研究首次发现，产生乙酰胆碱的T细胞是控制慢性病毒感染所必需的。研究者表示，在感染过程中，免疫系统中的T细胞合成乙酰胆碱；在大脑中，乙酰胆碱作为神经递质起作用并控制学习和记忆；在免疫系统中，合成这种经典的大脑化学物的T细胞能够逃离血液循环并在组织中采取行动对抗感染，神经递质乙酰胆碱是T细胞在病毒感染期间产生的，并促进这些T细胞进入遭受病毒入侵的组织中，在那里，它们杀死受到病毒感染的细胞。

就癌症而言，肿瘤通常被免疫细胞包围着，但是这些免疫细胞不能突破它的防御，这可能是因为它们不能产生充足的乙酰胆碱。在这种情况下，增加神经递质产生的策略可能是有益的。在诸如类风湿性关节炎和多发性硬化症之类的自身免疫疾病中，降低神经递质的产生可能阻止免疫细胞群体侵入关节或中枢神经系统。

【4】Science：首次构建出由8种核苷酸组成的DNA，从而让DNA编码能力增加一倍

Shuichi Hoshika， Nicole A. Leal， Myong-Jung Kim， et al. Hachimoji DNA and RNA： A genetic system with eight building blocks， Science  22 Feb 2019： Vol. 363， Issue 6429， pp. 884-887doi：10.1126/science.aat0971

2019年2月，一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中，来自美国的研究人员通过研究将4种合成核苷酸与4种天然存在于核酸中的核苷酸相结合，构建出由8个核苷酸组成的DNA分子（hachimoji分子），而且这些DNA分子的形状和行为都像是真实存在的东西，甚至能够被转录为RNA；这些hachimoji分子的信息存储容量是天然核酸的两倍，因而可能具有无数的生物技术应用。

文章中，研究者将已计算出由8种新的嘌呤碱基/嘧啶碱基类型结构形成的总共4个额外的通过氢键连接在一起的碱基对是可能的。此前研究人员已经将两个合成核苷酸：Z和P（它们之间形成一个碱基对）整合到DNA中，并证它们可在体外复制和转录。如今，他们有增加了另外两个合成核苷酸：S和B（它们之间也形成一个碱基对）。研究人员能将整合到DNA中的核苷酸数量增加一倍，并且维持可预测的化学性质，这是一项里程碑式的成就。

【5】Science：发现细胞感知氧气新机制！抗癌药物迎来新突破！

Abhishek A. Chakraborty， Tuomas Laukka， Matti Myllykoski， et al. Histone demethylase KDM6A directly senses oxygen to control chromatin and cell fate， Science  15 Mar 2019：Vol. 363， Issue 6432， pp. 1217-1222 doi：10.1126/science.aaw1026

2019年3月，一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中，来自奥卢大学等机构的研究人员发现了一种过去未知的体内细胞感受氧气的机制，揭示了缺氧对基因的功能有着重要的直接影响，其能够防止细胞分化，相关研究结果为开发新的抗癌药物带来了新思路。

文章中，研究人员重点对一种称之为组蛋白去甲基化酶的酶类进行研究，它的任务是调节染色体的结构。研究人员发现缺氧会导致某些组蛋白去甲基化酶无法工作，结果就是细胞无法分化。这项发现和开发新的抗癌药物有关，因为癌细胞通常是未分化的，而许多肿瘤中都出现了染色体异常的现象。动物能进化出了一套以HIF为中心的感知氧气的方法，它会在血液中氧气水平下降时被激活。但是植物中不存在这种系统，其有的是组蛋白去甲基化酶；因此很可能组蛋白去甲基化酶是在HIF蛋白出现之前就已经负责感知氧气；后期研究人员将进一步研究为什么某些组蛋白去甲基化酶更依赖于氧气。

图片来源：Wikipedia

【6】Science：钾离子是控制T细胞抗癌能力的关键所在

Suman Kumar Vodnala， Robert Eil， Rigel J. Kishton， et al. T cell stemness and dysfunction in tumors are triggered by a common mechanism， Science  29 Mar 2019：Vol. 363， Issue 6434， eaau0135 doi：10.1126/science.aau0135

2019年4月，一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中，来自美国癌症研究所的科学家们通过研究揭示了促进肿瘤在肿瘤杀伤性免疫细胞存在的条件下持续生长的一种方式，相关研究阐明了一种可以增强抗肿瘤免疫治疗疗法的新方法。死亡的癌细胞会释放出钾离子，而在一些肿瘤中，钾的含量会达到很高的水平，研究者表示，钾的升高会导致T细胞保持干细胞样的质量，或“干细胞性”，这与它们在免疫治疗过程中消除癌症的能力密切相关，增加T细胞对钾的接触（或模仿高钾的效果）可以使癌症免疫治疗更有效。

最后，研究团队证明，当他们使用特定的药物来模拟钾对小鼠T细胞的影响时，可以提高T细胞继续生长和消除肿瘤的能力。这意味着这种药物可能被用于诱导T细胞的干性，作为增强癌症免疫治疗的一种策略。下一步研究人员将会进行临床试验，基于本文研究结果开发更多新型治疗手段。

【7】Science：大脑中的神经元是如何连接的？

Olivier Urwyler， Azadeh Izadifar， Sofie Vandenbogaerde， et al. Branch-restricted localization of phosphatase Prl-1 specifies axonal synaptogenesis domains， Science  03 May 2019：Vol. 364， Issue 6439， eaau9952 doi：10.1126/science.aau9952

2019年5月，一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中，来自比利时和瑞士的研究人员通过研究在果蝇中发现了一种新的信号传导机制，其能帮助指明大脑中神经元回路的形成机制。研究者表示，大约1000亿个神经元在我们的大脑中形成一个复杂且相互关联的网络，其使我们能够生成复杂的思维模式和行动。神经元具有各种大小和形状，但它们大多具有长突起，通过称为突触的专门信息传递结构连接到相邻细胞。

研究者表示，他们在相同类型的神经元的个别突起中发现了神经元分支和突触数量的差异，同时发现，一种名为Prl-1的磷酸酶对于确定在给定神经元上形成最高密度的突触连接的位置具有决定性作用。在果蝇中，Prl-1的缺失导致几个不同回路中神经元连接形成的缺陷，表明该蛋白磷酸酶在电路形成中具有普遍的重要性。研究者认为，Prl-1的区室化限制可以作为控制人类神经元中突触连接的精确调整的特异性因子，类似于我们对果蝇中神经元回路和突触的组装所显示的效果。

【8】Science：揭示西兰花抗癌新机制！让肿瘤抑制基因再激活的新型抗癌疗法出炉

Yu-Ru Lee， Ming Chen， Jonathan D. Lee， et al. Reactivation of PTEN tumor suppressor for cancer treatment through inhibition of a MYC-WWP1 inhibitory pathway， Science  17 May 2019：Vol. 364， Issue 6441， eaau0159 doi：10.1126/science.aau0159

2019年5月，一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中，来自美国哈佛医学院等机构的科学家们通过研究证实，利用在西兰花中发现的特殊成分靶向称为WWP1的基因或能抑制易患癌症的实验室动物机体中肿瘤的生长。

作为一个众所周知的强效的肿瘤抑制基因，PTEN是人类癌症中最常发生突变、缺失、下调或沉默的肿瘤抑制基因之一。文章中，研究人员鉴定出调节PTEN功能和激活的分子和化合物，他们在易患癌症的小鼠和人类细胞中进行了一系列实验后，发现一种称为WWP1的基因能产生一种酶来抑制PTEN的肿瘤抑制活性。研究者指出，这种名为吲哚-3-甲醇（I3C，在西兰花和其他十字花科蔬菜中发现的成分）或许就是抑制WWP1致癌作用的关键。

当研究者在易患癌症的实验室动物机体中测试I3C时，他们发现，西兰花中天然存在的成分让WWP1失活，从而解除WWP1对PTEN的肿瘤抑制活性的抑制；相关研究结果为长期寻求用于癌症治疗的肿瘤抑制基因再激活方法铺平了道路。

【9】Science：基因编辑大牛张锋开发出新型基因编辑技术-CRISPR相关转座酶

Jonathan Strecker， Alim Ladha， Zachary Gardner， et al. RNA-guided DNA insertion with CRISPR-associated transposases， Science  05 Jul 2019：Vol. 365， Issue 6448， pp. 48-53doi：10.1126/science.aax9181

2019年6月，一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中，来自美国麻省理工学院等机构的研究人员通过研究发现，CRISPR相关的转座子可用于将定制的基因插入到DNA中而不需要切割它；文章中，研究者描述了他们的新型基因编辑技术，及其在细菌基因组中进行测试时的效果。

在这项研究中，这些研究人员找到了一种方法，即将CRISPR与另一种蛋白结合使用，对DNA链进行编辑而不对它进行切割，他们称之为CRISPR相关转座酶（CAST）。研究者将一种称为Tn7的转座子与用于CRISPR中的Cas12酶相结合在一起，以便对细菌基因组的一部分进行编辑。在实践中，CRISPR将Tn7转座子引导至基因组中的目标位置上，这种转座子将自身插入基因组中而无需切割它。

【10】Science：高脂肪饮食能减少抑制暴饮暴食的脑细胞的活性，从而导致肥胖发生

Mark A. Rossi， Marcus L. Basiri， Jenna A. McHenry， et al. Obesity remodels activity and transcriptional state of a lateral hypothalamic brake on feeding， Science  28 Jun 2019：Vol. 364， Issue 6447， pp. 1271-1274 doi：10.1126/science.aax1184

2019年6月，一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中，来自美国等国家的研究人员通过研究发现，在给小鼠喂食高脂肪饮食后，参与抑制暴饮暴食的某些脑细胞就会变得不那么活跃了；文章中，研究者描述了利用过度喂养的试验用小鼠开展的实验及所得到的研究结果。

这项研究中，研究人员重点关注外侧下丘脑中的大脑活动，研究者表示，仅在高脂肪饮食方案持续两周后，这些小鼠中的谷氨酸能神经细胞在自发行为期间和在给予一口糖水时均变得不那么活跃，随着这些小鼠在12周的时间里摄入高脂肪脂肪，这些细胞活动的减少仍在继续；高脂肪饮食消除了对暴食的天然抑制，从而导致肥胖的发生。目前研究人员并不清楚人类中相同类型的细胞是否以相同的方式发挥作用，但他们指出，之前的研究已表明人类的下丘脑会参与饥饿的调节。

图片来源：ifpnews.com

【11】Science：打破传统！癌症基因组中的突变“热点”不一定会推动癌症的生长！

Remi Buisson1， Adam Langenbucher， Danae Bowen， et al. Passenger hotspot mutations in cancer driven by APOBEC3A and mesoscale genomic features， Science  28 Jun 2019：

Vol. 364， Issue 6447， eaaw2872 doi：10.1126/science.aaw2872

2019年7月，一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中，来自麻省总医院癌症中心的研究人员通过研究表示，特定的基因突变经常出现在特定的肿瘤中，但这与通常的假设相反的是，这一事实可能并不意味着该突变驱动了癌症的发展和进展；文章中，研究者描述了DNA单链如何以所谓的"发夹"结构折叠起来，对许多癌症中表达的基因编辑酶的突变高度敏感，然而，这些突变"热点"中的许多发生在与癌症完全无关的基因中，包括基因组的许多非编码区域。

研究人员分析了来自癌症基因组图谱和其他来源的数据，重点关注了这种中尺度结构对突变频率和复发的潜在影响，他们重点研究了与APOBEC蛋白家族相关的突变，APOBEC蛋白家族的功能之一是通过改变病毒基因组来帮助抵御进入细胞的病毒。众所周知，许多类型的癌症细胞都能激活APOBEC酶，与其它癌症相关的突变不同，APOBEC酶会优先在基因组的特定区域积累。

研究结果表明，APOBEC3A酶通常会使位于发夹环末端的胞嘧啶碱基发生突变，将它们转化为尿嘧啶，即使在与癌症几乎或没有关联的基因中也是如此。相比之下，已知驱动基因中反复发生的与APOBEC3A相关的突变发生在基因组中的普通位点，而不是APOBEC3A特别容易突变的特殊发夹位点，因此，驱动突变虽然可能难以产生，但确实给癌细胞带来了生存优势，这就是为什么它们经常出现在癌症患者身上。

【12】Science：重磅！利用疫苗增强CAR-T细胞治疗实体瘤的疗效，可完全清除60%小鼠体内的实体瘤

Leyuan Ma， Tanmay Dichwalkar， Jason Y. H. Chang， et al. Enhanced CAR–T cell activity against solid tumors by vaccine boosting through the chimeric receptor， Science  12 Jul 2019： Vol. 365， Issue 6449， pp. 162-168 doi：10.1126/science.aav8692

2019年7月，一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中，来自美国麻省理工学院的研究人员通过研究开发出一种新的方法能对CAR-T细胞疗法进行改进，使其能作为一种抵抗几乎任何癌症类型的武器；文章中，研究者开发出了一种疫苗，其能显著地增强抗肿瘤T细胞群体，并允许这些T细胞大力地侵入实体瘤中。

这项研究中，研究人员发现，他们能够完全清除60%的在接受CAR-T细胞治疗的同时还接受了强化疫苗接种的小鼠体内的实体瘤；在治疗实体瘤时，这些接受基因改造的T细胞独自地几乎没有效果；研究者表示，通过添加一种疫苗，对存活没有影响的CAR-T细胞治疗经这种疫苗强化后可导致一半以上的小鼠发生完全缓解。

虽然这项研究的大部分都是在小鼠体内进行的，但研究者指出，包被着CAR抗原的人细胞也会刺激人CAR-T细胞，这表明这种相同的方法也可能在人类患者身上发挥作用。在患者身上很快就能做到这一点，因为如果我们获取CAR-T细胞，为它们配备一种任意的肽配体，那么我们就不必改变这些CAR-T细胞。研究者希望在未来1-2年内在患者身上进行测试。

【13】Science：3D打印人类心脏不再是遥远的梦

A. Lee， A. R. Hudson， D. J. Shiwarski， et al. 3D bioprinting of collagen to rebuild components of the human heart， Science  02 Aug 2019： Vol. 365， Issue 6452， pp. 482-487doi：10.1126/science.aav9051

2019年7月，一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中，来自美国卡内基梅隆大学的研究人员通过研究开发了一种新技术，其能允许任何人利用人体中一种称为胶原蛋白的主要结构蛋白对组织支架进行3D生物打印，这种首创的方法使得组织工程领域更接近于能够三维打印全尺寸的成人心脏。这种称为悬浮水凝胶自由可逆嵌入（FRESH）的技术允许这些研究人员克服与现有三维生物打印方法相关的许多挑战，并使用柔软的生物材料实现前所未有的分辨率和保真度。

研究者能利用细胞和胶原蛋白打印出心脏的多个真正发挥作用的部分，比如心脏瓣膜，或较小的能够搏动的心室。通过使用人类心脏的MRI数据，我们能够准确地重建患者特有的解剖结构，并且利用胶原蛋白和人心脏细胞进行三维生物打印。这种方法对于三维生物打印领域来说是非常令人兴奋的，这是因为它允许胶原支架按照人体器官的规模进行生物打印，其不仅限于胶原蛋白，这是因为包括纤维蛋白、藻酸盐和透明质酸在内的各种其他软凝胶都能够利用FRESH技术进行三维生物打印，这就提供了一种强大且适应性强的组织工程平台。

【14】Science：阿司匹林的由来？揭秘植物合成水杨酸的分子机制！

Dmitrij Rekhter， Daniel Lüdke， Yuli Ding， et al. Isochorismate-derived biosynthesis of the plant stress hormone salicylic acid. Science  02 Aug 2019： Vol. 365， Issue 6452， pp. 498-502 doi：10.1126/science.aaw1720

2019年8月，一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中，来自德国哥廷根大学等机构的科学家们通过研究阐明了植物合成水杨酸的分子机制。几千年来，人类都非常清楚水杨酸的止痛效果（阿司匹林）；除了是一种具有许多健康效用的药物外，水杨酸还是植物所分泌的一种压力激素，其能帮助植物有效对抗病原体的入侵。

这项研究中，研究人员发现了一种方法，能利用特殊的拟南芥进行研究，这种拟南芥中含有极高水平的水杨酸，研究者发现，如果基因PBS3（此前未知功能）被移除的话，水杨酸的前体就会在植物中积累，此外，研究者还阐明了PBS3基因产物的作用机制。PBS3能将等分支酸（isochorismic acid）与谷氨酸结合从而导致未知功能的化合物等分支酸盐-9-谷氨酸盐（isochorismate-9-glutamate）的形成，这种高度不稳定的物质能够自动解离为水杨酸和副产物；揭开植物合成水杨酸的分子机制非常重要。

本文研究不仅能够促进科学家们理解植物合成水杨酸的机制，还能为培育抗病能力较强的作物提供新的机会；水杨酸帮助植物有效抵御疾病的作用对于科学家们从事相关基础研究至关重要，比如研究植物免疫功能等。

【15】Science：首个人类肾脏免疫图谱绘制

Benjamin J. Stewart， John R. Ferdinand， Matthew D. Young， et al.Spatiotemporal immune zonation of the human kidney， Science  27 Sep 2019：Vol. 365， Issue 6460， pp. 1461-1466doi：10.1126/science.aat5031

2019年9月，一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中，来自剑桥大学等机构的科学家们通过研究绘制了将近70，000个来自早期生命和成年个体的肾脏细胞图谱之后，创建了首个人类肾脏免疫系统图谱。该图谱首次揭示了机体肾脏免疫系统早在胚胎时期发展的过程以及其如何在出生后和成年后逐渐增强的；相关研究结果为理解肾脏免疫系统如何运作打开了大门，对解决多种类型的肾脏疾病和移植排斥反应具有重要意义。

研究者表示，肾脏细胞图谱使我们能够绘制出不同类型的免疫细胞在肾脏不同区域的分布图，他们使用单细胞RNA测序对67，471个单个细胞中的基因活性进行了测序，以查明存在的免疫细胞的类型。随后研究者将这些细胞在从生命早期到成年阶段的整个发育过程中，以及在肾脏的解剖空间内作图，以了解肾脏的免疫系统如何发育和成熟。

图片来源：University of Hong Kong

【16】Science：惊呆！从2000年至今诸如猪肉等食用动物的抗生素耐药性增加了近两倍！

Thomas P. Van Boeckel， Joao Pires， Reshma Silvester， et al. Global trends in antimicrobial resistance in animals in low- and middle-income countries. Science， 2019； 365 (6459)： eaaw1944 doi：10.1126/science.aaw1944

2019年10月，一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中，来自普林斯顿大学等机构的科学家们通过研究发现，发展中国家对动物蛋白需求日益增长导致了牲畜抗生素的大量使用，这就使得容易从动物传播给人类的致病菌抗生素耐药性几乎增加了两倍。

文章中，研究人员收集了全球将近1000篇已经发表和未发表的兽医学相关的报道，绘制出了低收入和中等收入国家的抗生素耐药图谱，研究人员重点对大肠杆菌、弯曲菌、沙门菌和金黄色葡萄球菌进行研究，这些细菌均会引起动物和人类严重疾病的发生。研究者发现，从2000年到2018年，发展中国家耐药率超过50%的抗生素比例在鸡中从0.15增加到了0.41，在猪中从0.13增加到了0.34；也就是说，用于治疗的抗生素在供人类食用的40%的鸡和三分之一的猪身上进行治疗时有超过一半时间都是无效的。

研究者发现，牲畜抗生素耐药性在中国和印度最为普遍，同时巴西和肯尼亚也成为了热点地区，从2000年以来，随着非洲和亚洲国家从低蛋白饮食转向高蛋白饮食后，非洲和亚洲人群肉类的产量增加了60%以上，南美增加了40%，而且全球一半以上的鸡和猪都出自亚洲。研究者Ramanan Laxminarayan指出，这项研究中我们首次追踪了全球动物抗生素耐药性的变化情况，结果发现，在过去18年时间里，抗生素耐药性发生了急剧上升。

【17】Science：利用单细胞基因组学进行人类细胞表型分析

J. Gray Camp， Randall Platt， Barbara Treutlein. Mapping human cell phenotypes to genotypes with single-cell genomics， Science  27 Sep 2019： Vol. 365， Issue 6460， pp. 1401-1405doi：10.1126/science.aax6648

2019年10月，一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中，来自瑞士的科学家们通过研究成功利用单细胞基因组学对人类细胞表型进行了深入分析，研究者表示，对人类细胞类型进行分类，了解它们的发育方式，它们在不同人之间的差异，以及它们在疾病中出现功能障碍的方式，将彻底改变人们对人类细胞表型的理解。

研究者表示，单细胞基因组学是开发个性化表型分析策略的最新进展之一。单细胞分辨率的人体器官表型图谱可用于鉴定最可能受到人类疾病影响的细胞状态。这可以帮助我们克服当前的药物发现和开发中面临的主要挑战之一：研究人群平均水平可能会掩盖单个细胞中发生的重要且罕见的致病反应。这因而可能阻止开发准确的疾病模型，而且也阻止开发检测患者对新疗法作出反应的方法。

【18】Science：中美科学家联合研究揭开灵长类动物胚胎发育的“魔盒”

Yuyu Niu， Nianqin Sun， Chang Li， et al. Dissecting primate early post-implantation development using long-term in vitro embryo culture， Science 31 Oct 2019：eaaw5754 doi：10.1126/science.aaw5754

2019年11月，一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中，来自中国和美国的科学家们通过联合研究开发了一种新方法，能在实验室中研究灵长类动物胚胎的生长过程，同时也能帮助研究人员首次观察到胚胎关键发育过程中的分子细节。

这项研究是在非人类的灵长类动物细胞中进行的，其对于人类早期发育的研究也具有重要的意义；能提供早期胚胎发育的信息，并提供关键信息来改善人类再生医学的研究进度。文章中，研究者想深入研究原肠胚形成的具体过程，当发育中的胚胎转化成为原肠胚结构时这一过程就会发生，原肠胚会演化成为后期胚胎的组织和器官；其中一层会发育成为肺、胃肠道和肝脏；另一层会发育成为心脏、肌肉和生殖器官；第三层将会发育成为皮肤和神经系统；然而，目前研究人员并不清楚在灵长类动物机体中驱动这一过程的细胞和分子因素，这主要是由于研究人员对早期胚胎获取有限所导致的。

本文研究阐明了对灵长类动物胚胎发育非常关键的调节网络和信号通路，相关研究结果或能帮助研究人员开发更好的策略来在实验室条件下分析灵长类动物在健康和疾病状况下的早期发育特性。

【19】Science：新发现！科学家在大脑中鉴别出与负面情绪相关的特殊受体！

Y. Otsu， E. Darcq， K. Pietrajtis， et al. Control of aversion by glycine-gated GluN1/GluN3A NMDA receptors in the adult medial habenula， Science (2019). doi：10.1126/science.aax1522

2019年11月，一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中，来自悉尼大学等机构的科学家们通过研究在大脑中鉴别出了一种被认为与消极情绪相关联的特殊大脑受体，相关研究结果有望帮助开发新型靶向性疗法。

研究者表示，这种特殊的大脑受体能够有效调节机体的消极情绪（负面情绪），这种豌豆大小的受体位于大脑中一个很少被研究的区域，即内侧缰核区域（medial habenula），该受体在调节消极情绪上扮演着非常关键的角色，其被称之为甘氨酸门控NMDA受体（glycine gated NMDA receptor）。目前研究人员并不清楚内侧缰核在大脑中的功能，但其与负面动机状态直接相关。成年人内侧缰核中的GluN3A亚单位和从这些亚单位中形成的NMDA受体很有可能拥有不同的特性，我们并没有期望找到所想要找到的受体；正常情况下，NMDA受体需要两种不同的神经递质分子来结合并激活受体，即谷氨酸盐和甘氨酸。而研究者所发现的受体仅需要一种神经递质就能够激活受体，那就是甘氨酸。

本文研究结果对于未来研究者开发新型药物也具有重要意义，后期研究中，研究者将会继续深入研究理解这种新发现受体的功能，最终开发出能有效改善心理健康和机体疼痛的药物。

【20】Science：重磅！突破性的HIV疫苗设计策略崭露头角

Jon M. Steichen， Ying-Cing Lin， Colin Havenar-Daughton， et al. A generalized HIV vaccine design strategy for priming of broadly neutralizing antibody responses， Science  31 Oct 2019： eaax4380 doi：10.1126/science.aax4380

2019年11月，一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中，来自美国斯克里普斯研究所等研究机构的研究人员成功对一种先进的HIV疫苗策略进行了原理验证，这种方法也可能有效地保护人们免受其它致命性传染病的侵害。这种新的疫苗策略集中在刺激免疫系统以产生针对HIV的广泛中和抗体（bnAb）。这些特殊的抗体能够结合到HIV病毒表面上重要的但难以接近的区域，而且这些区域在不同HIV毒株之间的差异并不大，因此它们可以中和许多不同的快速突变的HIV毒株。

研究者表示，我们需要一种生殖系靶向策略来开发一种有效的抗HIV疫苗，而且这种相同类型的策略可能有助于制备抵抗许多其他难治的病原体的疫苗；这种生殖系靶向方法旨在通过刺激正确的产生抗体的细胞来促进所需的bnAb产生。抗体是由称为B细胞的免疫细胞产生的，这些免疫细胞最初处于一种“初始或“生殖系”状态。

相关研究结果表明，研究人员所设计出的免疫原在旨在诱导BG18和密切相关的bnAb产生的多阶段疫苗的初次接种阶段发挥作用，如今研究者计划为随后的疫苗阶段开发免疫原，以“指导”针对bnAb的抗体反应。（生物谷Bioon.com）

生物谷2019年终盘点正在进行！更多精彩盘点！敬请期待！