“优化版”赫赛汀！Fc优化免疫增强抗体margetuximab治疗胃癌疗效强劲，再鼎医药引入中国开发！
来源：本站原创 2020-07-11 16:40
在(HER2扩增/HER2高表达/PD-L1阳性）双阳和三阳患者中，总缓解率高达44-60%。
2020年07月11日讯 /生物谷BIOON/ --再鼎医药合作伙伴MacroGenics近日宣布，评估HER2靶向抗体margetuximab联合默沙东抗PD-1疗法Keytruda（可瑞达，通用名：pembrolizumab，帕博利珠单抗）作为一种无化疗方案，治疗HER2阳性晚期胃食管腺癌（GEA）患者疗效和安全性的一项II期研究（CP-MGAH22-0，NCT02689284）的结果已发表于《柳叶刀肿瘤学》（Lancet Oncology）。
这是一项单臂、开放标签、Ib/II期剂量递增和队列扩展研究，在先前至少接受过曲妥珠单抗（trastuzumab）+化疗治疗后病情进展的局部晚期不可切除性或转移性HER2阳性胃癌患者中开展。入组患者为胃癌（GC）或胃食管交界（GEJ）癌症患者，其肿瘤在确诊时为IHC3阳性或IHC2阳性/FISH阳性，不考虑PD-L1表达状态，后者随后在可用的存档肿瘤组织中确定。
此次发表的数据截止至2019年7月10日。按推荐II期剂量（每3周一次，15mg/kg）接受margetuximab治疗的92例患者可进行疗效评估。中位随访19.9个月，在整个人群中，客观缓解率（ORR）为18%（17/92，部分缓解+完全缓解[PR+CR]）、疾病控制率（DCR）为53%（49/92，CR+PR+稳定疾病[SD]）。中位无进展生存期（PFS）为2.7个月（95%CI:1.6-4.3）、中位总生存期（OS）为12.5个月（95%CI：9.1-14.1）。
该研究中，margetuximab和Keytruda的活性在关键生物标志物阳性亚组中更为显著。最显著的益处是在诊断时HER2高表达（HER2 IHC3阳性）和PD-L1阳性的患者中观察到。在这个双阳性亚组中，ORR为44%（11/25）、DCR为72%（18/25）、PFS中位数为4.8个月（95%CI:1.6-13.9）、OS中位数为20.5个月（95%CI:8.1-NR）。
最初HER2阳性的GEA患者在曲妥珠单抗（trastuzumab）治疗后可能会失去HER2的表达。在这项二线治疗研究中，42%的患者的循环肿瘤DNA（ctDNA）中未检测到HER2扩增（HER2amp），这表明使用曲妥珠单抗治疗后、margetuximab和Keytruda治疗前HER2缺失。在本研究中，ctDNA中存在HER2amp与较高的缓解率相关。HER2amp阳性/HER2 IHC3阳性/PD-L1阳性患者中，ORR为60%（9/15）、DCR为80%（12/15）。
与先前关于margetuximab在其他肿瘤类型中的研究一致，该研究中对治疗的GEA患者样本进行的相关分析显示抗HER2特异性T细胞免疫增强，提示先天性和适应性免疫反应的参与潜力。
研究中，margetuximab和Keytruda的耐受性是可接受的。20%的患者出现≥3级治疗相关不良事件（TRAE），其中最常见的是贫血（4%）和输液相关反应（3%）。无治疗相关死亡报告。
上述结果表明，在曲妥珠单抗难治的二线患者中的这些数据，为正在进行的II/III期MAHOGANY临床试验（NCT04082364）提供了理论依据。MAHOGANY研究正在评估margetuximab联合免疫检查点抑制剂、联用或不联用化疗，一线治疗HER2阳性胃癌（GC）或胃食管交界癌（GEJC）患者，该研究由MacroGenics和再鼎医药在全球多个临床中心开展，再鼎医药将进行该产品在中国的临床开发。
MacroGenics临床开发高级副总裁兼首席医疗官Stephen Eck医学博士表示：“目前，转移性胃食管腺癌（GEA）患者的治疗标准很大程度上依赖于细胞毒性化疗。已发表的数据表明，结合margetuximab的免疫增强特性和检查点阻断的一种无化疗方案，可能改善某些转移性HER2阳性胃食管腺癌一线患者的临床结果，并为正在进行的II/III期MAHOGANY研究提供了有力的理论依据。”
胃癌（GC）或胃食管交界癌（GEJC）统称为胃食管腺癌（GEA），是全球第五、中国第二常见肿瘤类型。大部分GC和GEJC患者在确诊时已是晚期，因此预后很差，5年生存率为5-20%。化疗是一线治疗的标准疗法，HER2阳性患者可以采用化疗与曲妥珠单抗联合患者，这类患者约占20%。
2018年11月底，再鼎医药（ZLAB）与MacroGenics达成广泛战略合作协议，获得了3款免疫肿瘤学产品在中国大陆、香港、澳门和台湾地区的开发和商业化独家授权。
margetuximab是一款靶向人表皮生长因子受体2（HER2）的Fc优化单抗。HER2在乳腺癌、胃食管癌和其他实体瘤中均有表达。margetuximab被设计用于提供HER2阻断作用，具有与曲妥珠单抗类似的HER2结合和抗增殖效应。
此外，margetuximab已通过MacroGenics的Fc优化技术进行了工程设计，以增强其免疫系统的参与度，并通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）提高对癌细胞的杀伤力。除了胃食管腺癌， margetuximab也正被开发与化疗联用，用于治疗既往已接受抗HER2靶向疗法治疗的转移性HER2阳性乳腺癌患者。
2019年12月，MacroGenics向美国FDA提交了margetuximab联合化疗方案治疗转移性HER2阳性乳腺癌患者的生物制品许可申请（BLA），该BLA正在接受FDA审查，处方药用户收费法（PDUFA）目标日期为2020年12月18日。今年6月，FDA还授予了margetuximab治疗胃癌和胃食管交界癌的孤儿药资格（ODD）。（生物谷Bioon.com）
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