2022年1月7日Science期刊精华

2022年1月10日讯/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊（2022年1月7日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。

1.Science：重大突破！注射脂质纳米颗粒封装的mRNA在体内产生CAR-T细胞，可显著逆转心脏纤维化
doi:10.1126/science.abm0594; doi:10.1126/science.abn0851

在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员发现类似于基于信使RNA（mRNA）的COVID-19疫苗，一种实验性免疫疗法只需注射一次mRNA就能暂时重编程患者的免疫细胞以攻击特定靶标。相关研究结果发表在2022年1月7日的Science期刊上，论文标题为“CAR T cells produced in vivo to treat cardiac injury”。

这些作者证实这种新方法利用mRNA制剂重编程这种强大的称为T细胞的免疫细胞，经过重编程的T细胞可以攻击心脏成纤维细胞。心力衰竭通常部分上是由这些成纤维细胞驱动的，它们对心脏损伤和炎症作出的反应是长期过度地产生纤维物质，使心肌变硬，从而损害心脏功能---这种情况称为纤维化（fibrosis）。在模拟心力衰竭的小鼠实验中，这些经过重编程的T细胞引起的心脏成纤维细胞的减少导致了心脏纤维化的显著逆转。

靶向CD5的脂质纳米颗粒在体外产生功能性的、基于mRNA的FAPCAR T细胞。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abm0594。

在这项新的研究中，Epstein及其同事们设计了一种技术，用于开发短暂起作用的、可控的、程序上更简单的CAR-T细胞疗法。他们设计了编码靶向活化成纤维细胞的T细胞受体的mRNA，并将这种mRNA封装在微小的、类似气泡的脂质纳米颗粒（LNP）中，而这些脂质纳米颗粒本身覆盖着靶向T细胞表面上的分子。这种mRNA技术对于目前在全球范围内使用的mRNA COVID-19疫苗也至关重要。

当注射到小鼠体内时，用脂质纳米颗粒封装的mRNA分子被T细胞摄取，并作为产生靶向成纤维细胞的T细胞受体的模板，从而有效地重编程T细胞以攻击活化的成纤维细胞。然而，这种重编程是非常短暂的。mRNA没有被整合到T细胞的DNA中，在T细胞内只存活了几天，之后T细胞恢复正常，不再靶向成纤维细胞。

这些作者发现，尽管发挥作用的时间短暂，但在心力衰竭模型的小鼠中注射mRNA，成功地重编程了大量的小鼠T细胞，使它们的心脏纤维化大大减少，并恢复了大部分正常的心脏大小和功能，而且治疗一周后没有证据表明它们的T细胞继续有抗纤维化的活性。

2.Science：发现海洋氨氧化古菌在黑暗中产生氧气
doi:10.1126/science.abe6733

在黑暗的深海水域中发生的事情比你想象的要多：不计其数的看不见的微生物在水体中过着它们的日常生活。如今，在一项新的研究中，来自南丹麦大学等研究机构的研究人员发现，其中的一些微生物以一种意想不到的方式产生氧气。相关研究结果发表在2022年1月7日的Science期刊上，论文标题为“Oxygen and nitrogen production by an ammonia-oxidizing archaeon”。论文通讯作者为南丹麦大学生物学系助理教授Beate Kraft。

氧气对地球上的生命至关重要，主要由植物、藻类和蓝细菌通过光合作用产生。已知有少数微生物可以在没有阳光的情况下制造氧气，但到目前为止，人们只在非常特定的栖息地发现了数量非常有限的微生物。海洋中有活的微生物Nitrosopumilus maritimus（海洋氨氧化古菌）和它的表亲。

氮循环，图片来自Frontiers in Marine Science, 2019, doi:10.3389/fmars.2019.00739。

这些作者证实海洋氨氧化古菌能够在黑暗环境中制造氧气。虽然制造的氧气不多---根本没有多到会影响地球上的氧气水平，但足以维持它们自己的生存。

3.Science：揭示目标导向行为背后的神经元机制
doi:10.1126/science.abg7277

我们的行动是由我们想要实现的目标所激发的。然而，人们对我们大脑中使我们能够做出正确的决定来实现我们的目标的机制知之甚少。在一项新的研究中，来自瑞士弗雷德里希-米歇尔生物医学研究所和巴塞尔大学的研究人员如今确定了当小鼠为获得奖励而采取某种行为时在小鼠大脑中发生的事件序列，以及当奖励不是预期的奖励时，它如何调整其行为。相关研究结果发表在2022年1月7日的Science期刊上，论文标题为“A neuronal mechanism for motivational control of behavior”。论文通讯作者为弗雷德里希-米歇尔生物医学研究所的Andreas Lüthi博士。

非线索目标导向行为的神经元机制。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abg7277。

到目前为止，杏仁核在线索导向行为（cue-directed behavior）中的作用已经小鼠身上进行了调查。线索导向行为指的是当视觉或听觉线索（如声音）是某种事情将要发生的信号（如小鼠将收到一些糖）时让小鼠以某种方式行事（如它将去笼子里收到糖的地方）。然而，杏仁核如何参与目标导向行为---当小鼠在没有提示的情况下按照自己的节奏做某事以实现目标---一直不清楚。

在这项新的研究中，Lüthi团队的博士后研究员Julien Courtin对小鼠进行了目标导向任务的训练。在几天的时间里，这些小鼠了解到当它们推动一个杠杆时，它们会得到一滴蔗糖，而当它们推动另一个杠杆时，它们会得到一滴牛奶。一旦它们成为执行这些任务的专家，Courtin调整了实验设置：他在不让它们按下杠杆的情况下给它们奖励；或者让它们按下杠杆，但没有奖励；或者他允许它们选择其中一种奖励来吃。在这些小鼠所做的所有这些不同的动作中，Courtin记录了它们的杏仁核中的大脑活动，并与Lüthi实验室的计算神经科学家Yael Bitterman一起，开发了新的分析方法来破译背后的神经元密码。

4.Science：组织的几何形状或会引导类器官的形成
doi:10.1126/science.aaw9021

近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“Tissue geometry drives deterministic organoid patterning”的研究报告中，来自瑞士的科学家们通过研究发现，形状或许会引导类器官的生长；研究者表示，对类器官形成和所产生结构进行控制既能帮助理解潜在的形态发生机制，还能帮助建立与“本地对应物”更为相似的模型。真实器官的最终功能结构是上皮细胞自组装程序和外在微环境控制器之间相互作用的产物，从体内发育中得到启发，研究人员利用外部调节机制来补充类器官的自组装，尤其是，研究人员能尝试通过物理特性来控制肠道类器官的模式和形态发生，尤其是组织自身的初始几何形状。

文章中，研究人员开发了生物工程性策略，通过水凝胶力学的原位模式和水凝胶微加工模式，从外部来控制肠道干细胞的自组装过程；他们发现，微环境力学的局部模式和预定的水凝胶微貌或能用来建立具有可控最初尺寸和形状的类器官，同时研究者还能预测并影响其发育的过程，尤其是隐窝结构的数量和未知。研究人员能利用对类器官发育的可预测性来识别出上皮细胞模式化背后的基本机制。

相关研究数据表明，体内类似组织的几何形状或能通过建立可重复细胞包装和行状态的局部差异来驱动典型的上皮模式，这些细胞形状上的差异或会导致YAP机械感应/传导和Notch信号的空间异质性，这反过来就会通过定位帕内特细胞（Paneth cell）的分化和抑制干细胞命运来分别指定隐窝和绒毛状区域。因此，由组织几何学所决定细胞形态的空间变化或许会使得一种通常随机化的过程变得高度定型。研究人员或许能利用这些观点来建立类似于原始肠道上皮细胞的周期性隐窝-绒毛结构的宏观类器官，这些结构还会采用生理上准确的模式化和区域化，而其仅仅会由组织的几何形状所赋予，并不会出现外在的生化梯度，而可预测且界限分明的绒毛区域以及对基底和管腔表面的可及性就是关键的优势，其能促进科学家们对诸如肠道细胞脱落等病理生理学过程进行深入研究。

5.Science：解析出人脑细胞受体GPR158的三维结构，有助于开发治疗抑郁症和焦虑症的方法
doi:10.1126/science.abl4732

在一项新的研究中，来自美国斯克里普斯研究所的研究人员利用超冷单粒子电子显微镜（低温电镜）以大约十亿分之一米的分辨率解析出一种名为GPR158的不寻常的脑细胞受体及其与一组介导其活性的蛋白结合在一起时的原子结构图，其中该受体与抑郁症和焦虑症有关。它使得开发通过阻断GPR158来治疗抑郁症、焦虑症和可能的其他情绪障碍的潜在疗法成为可能。相关研究结果于2021年11月18日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Cryo-EM structure of human GPR158 receptor coupled to the RGS7-Gβ5 signaling complex”。

GPR158在空载状态和RGS7-Gβ5结合状态下的低温电镜结构，图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abl4732。

在这项新的研究中，解析出GPR158的结构为GPR158如何发挥功能提供了许多新的见解。首先，这些作者发现它与RGS复合物的结合方式与许多受体通常与它们的常规信号传导蛋白的结合方式相同，这导致了它采用RGS蛋白作为传递其信号的手段的想法。其次，该结构显示，该受体以两个相互连接的GPR158蛋白的形式存在，由磷脂加以稳定。论文共同通讯作者、斯克里普斯研究所神经科学系教授Kirill Martemyanov博士说解释说，“作为与脂肪有关的分子，磷脂有效地将这两个GPR158蛋白钉在一起。”

最后，在GPR158的另一侧，即面向细胞外的一侧，发现了一个不寻常的模块，称为缓存结构域（cache domain）。这些作者认为缓存结构域是激活GPR158的分子的捕捉器。缓存结构域以前从未在这些类型的受体中被观察到，从而展现了这种孤儿受体的独特生物学特性。

6.Science：新研究在对抗蜱虫传播的CCHF病毒方面取得新的突破
doi:10.1126/science.abl6502

蜱虫传播的克里米亚-刚果出血热（Crimean-Congo hemorrhagic fever, CCHF）病毒在高达40%的病例中导致死亡，世界卫生组织将这种病毒确定为其研发的首要任务之一。在一项新的研究中，来自美国德克萨斯大学奥斯汀分校和法国巴斯德研究所等研究机构的研究人员利用科学家们最近用于开发的针对COVID-19病毒和呼吸道合胞病毒（RSV）的有效候选疫苗的方法对付CCHF病毒。相关研究结果发表在2021年11月19日的Science期刊上，论文标题为“Structural basis of synergistic neutralization of Crimean-Congo hemorrhagic fever virus by human antibodies”。

CCHF病毒糖蛋白Gc的结构，图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abl6502。

这些作者利用科学家们所说的结构病毒学，首次重建了CCHF病毒中使它能够感染宿主细胞的膜融合糖蛋白Gc的三维原子尺度图，或者说结构。他们还确定了从康复患者身上获得的两种中和抗体如何破坏CCHF病毒感染宿主细胞的能力，这与结构信息一起为开发针对这种病毒的治疗方法提供了新见解。

这些作者先前从康复的CCHF患者身上发现了两种能有效中和这种病毒的抗体。他们随后将这两种抗体的病毒结合区结合起来，产生了一种“双特异性抗体”，它能清除患病小鼠的感染，并保护未受感染的小鼠免受CCHF病毒感染。他们如今正在努力开发一种更稳定的版本，以便可以在人类临床试验中进行测试。

7.Science：新皮层的细胞类型多样性
doi:10.1126/science.abl5981

将分子识别的神经元与它们在行为过程中的功能联系起来的能力需要监测这些细胞类型在体内的活动。Condylis等人开发了一种将空间转录组学结合在一起的群体功能成像平台。利用艾伦脑科学研究所（Allen Institute for Brain Science）新获得的转录组细胞普查数据，这些作者研究了执行触觉工作记忆任务的小鼠初级体感皮层中细胞类型的功能。兴奋性神经元和抑制性神经元的任务相关特性随着它们被分化成越来越离散的分子类型而继续分化。一种新的兴奋性细胞类型---Baz1a---形成了一个感觉驱动的回路中心，在新皮层的浅层协调局部的感觉处理。这种方法为探索大脑中的信息处理开辟了新的途径。

8.Science：抗体水平预测mRNA新冠疫苗效力
doi:10.1126/science.abm3425

有症状的COVID-19感染可以通过接种SARS-CoV-2疫苗来预防。“保护的相关因素（correlate of protection）”是一种衡量抵抗感染需要多少免疫力的分子生物标志物，是全球免疫计划成功的关键。Gilbert等人确定，在参加Moderna COVE 3期临床试验的疫苗接种者中，抗体是保护的相关因素。通过测量针对SARS-CoV-2刺突蛋白的结合抗体和中和抗体，这些作者发现这两种抗体的水平与疫苗效力的程度相关。抗体水平越高，Moderna信使RNA（mRNA）新冠疫苗所提供的保护就越大。因此，预测mRNA疫苗疗效的抗体水平可用于指导疫苗方案的修改，并支持监管部门批准对更多人群进行疫苗接种。

9.Science：揭示人类剪接体识别分支位点的结构基础
doi:10.1126/science.abm4245

从信使RNA（mRNA）前体中切除非编码内含子是由剪接体（spliceosome）催化的。剪接体是一种大型的RNA-蛋白复合物，它能识别外显子-内含子边界上的特定序列（剪接位点）。这些序列在人类中是高度简并的，而它们是如何被剪接体识别的仍然难以捉摸。Tholen等人报告了一系列人类U2小核糖核酸蛋白的高分辨率结构，它是剪接体识别分支位点的一种组成部分。这些结构解释了SF3B6是如何在没有广泛的序列互补性的情况下帮助稳定分支螺旋的。一种新发现的剪接体组装中间物提出了一种对分支位点识别的保真度控制机制。

10.Science：体内树突棘的电压区室化
doi:10.1126/science.abg0501

树突棘（dendritic spine）覆盖大脑中大多数神经元的树突。它们的电学特性仍有争议性的讨论。Cornejo等人使用一系列技术来研究小鼠新皮层锥体神经元（pyramidal neuron）中树突棘颈部的电压衰减程度。树突棘不仅对反向传播的动作电位作出同步去极化反应，而且还发生局部和瞬时去极化。单个树突棘的孤立去极化反映了局部突触的激活。树突棘和树突之间明显的电压梯度表明树突棘可能构成基本的电区室。因此，树突棘颈部的电阻是不可忽视的，可能对中枢神经系统中突触效能的调节有很大贡献。

11.Science：探究在温暖和缺氧的洪保德海流系统中的小型鱼类
doi:10.1126/science.abj0270

我们人为地变暖的气候将导致一系列的生物变化。为了预测其中一些可能发生的情况，我们可以参考过去的温暖期（间冰期）。Salvatteci等人采用这种方法，研究了秘鲁沿海洪保德海流系统的海洋沉积物记录。他们发现，以前的温暖期是由小型的、类似虾虎鱼（goby）的鱼类主导的，而目前这个生态系统是由类似凤尾鱼（anchovy）的鱼类主导。这种转变不仅与生态系统的转变有关，也与渔业有关，因为凤尾鱼作为一种食物来源被大量捕捞，而虾虎鱼的口感比凤尾鱼差很多。（生物谷 Bioon.com）