肺癌“靶向+免疫”一线治疗！第一三共/阿斯利康与默沙东合作datopotamab deruxtecan与Keytruda组合!
来源：本站原创 2021-10-27 01:51
datopotamab deruxtecan是一种靶向TROP2的抗体偶联药物，Keytruda是一种PD-1抑制剂。
2021年10月26日讯 /生物谷BIOON/ --第一三共制药（Daiichi Sankyo）与阿斯利康（AstraZeneca）近日宣布，已与默沙东（Merck & Co）签订了第二项临床试验合作及供应协议，评估TROP2靶向抗体偶联药物（ADC）datopotamab deruxtecan（Dato-DXd；DS-1062）与抗PD-1疗法Keytruda（可瑞达，通用名：pembrolizumab，帕博利珠单抗）组合疗法。
根据第一三共与默沙东之间的协议条款，第一三共将代表第一三共与阿斯利康，领导一项全球3期临床试验TROPION-Lung08，评估datopotamab deruxtecan+Keytruda组合疗法、Keytruda单药疗法一线治疗PD-L1高表达、无可靶向基因组改变的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。该协议的其他细节未披露。
之前的临床试验合作协议于2020年5月签订，旨在开展TROPION-Lung02 1b期临床试验，评估datopotamab deruxtecan与Keytruda（联用或不联用铂类化疗）在先前接受过治疗（经治）或先前没有接受过治疗（初治）的晚期或转移性NSCLC患者中的安全性和有效性。
此次进入第二次临床试验合作是基于正在进行的上述1b期试验令人鼓舞的结果，并将datopotamab deruxtecan与Keytruda的开发推进至一线治疗转移性NSCLC的3期研究。
在无可靶向基因组改变的转移性NSCLC非患者一线治疗中，目前的护理标准是PD-L1免疫治疗（联用或不联用铂类化疗）。虽然这些疗法可以提高该亚型NSCLC的生存，但至少40%-60%的肿瘤对初始治疗无应答，疾病会进展，这就强调了需要新的创新治疗方法。
TROPION-Lung08是一项全球性、开放标签、随机3期试验，将评估datopotamab deruxtecan+Keytruda组合疗法、Keytruda单药疗法一线治疗PD-L1高表达、无可靶向基因组改变（例如，EGFR、ALK、ROS1、NTRK、BRAF、RET、MET或其他已知的可靶向突变）的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性。根据盲法独立中心审查（BICR）评估，TROPION-Lung08的主要终点是无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。TROPION-Lung08试验预计将在亚洲、欧洲、北美和南美的多个地点入组约740名患者。
虽然PD-L1免疫治疗可以改善晚期或转移性NSCLC的预后，但大多数患者的PFS仍不到一年。TROPION-Lung08试验将评估datopotamab deruxtecan与针对PD-1通路的免疫检查点抑制剂Keytruda的组合，是否能改变这种情况下的治疗结局。
datopotamab deruxtecan（DS-1062）结构特征（点击图片，查看大图）
TROP2（滋养层细胞表面抗原2）是一种跨膜糖蛋白，在包括非小细胞肺癌（NSCLC）在内的多种实体瘤中过度表达。研究表明，TROP2的高表达与癌细胞生长和增殖以及患者存活率低相关。尽管TROP2在所有肺癌亚型中都有表达，但来自一项NSCLC研究的结果显示，TROP2在所有腺癌、约92%的鳞状细胞癌病例（最常见的NSCLC）中均有表达，另一项研究发现，64%的腺癌、75%的鳞状细胞癌患者中TROP2呈高表达。这使其成为了开发新药的一个非常有希望的分子靶点。目前，尚未有TROP2靶向疗法被批准用于治疗NSCLC。
datopotamab deruxtecan是一种以TROP2为靶点的抗体偶联药物（ADC），是第一三共肿瘤学管线中三大主要ADC资产之一。之前，阿斯利康已与第一三共针对其三大主要ADC资产达成了战略合作。
具体而言，2019年3月，阿斯利康与第一三共签署了一项总价值高达69亿美元的免疫肿瘤学合作，共同开发靶向HER2的ADC疗法Enhertu（trastuzumab deruxtecan，DS-8201），用于治疗各种HER2表达水平或HER2突变的癌症患者，包括胃癌、结直肠癌和肺癌，以及HER2低表达的乳腺癌。2020年7月，双方又签署了一项总价值高达60亿美元的免疫肿瘤学合作，共同开发靶向靶向TROP2的ADC疗法datopotamab deruxtecan（DS-1062）。2020年8月，双方进入一项临床试验合作，估靶向HER2的ADC疗法patritumab deruxtecan（U3-1402）与Tagrisso（泰瑞沙，通用名：osimertinib，奥希替尼）联合治疗EGFR突变的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
Enhertu、datopotamab deruxtecan、patritumab deruxtecan均为第一三共采用DXd ADC技术开发的新一代ADC药物，通过一种4肽链接子将靶向肿瘤细胞表面特定抗原的人源化单克隆抗体（分别为：抗HER2单抗[曲妥珠单抗]、抗TROP2单抗、抗HER3单抗[patritumab]）与一种新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）链接在一起，可靶向递送细胞毒制剂至癌细胞内，与通常的化疗相比，可减少细胞毒制剂的全身暴露。
截至目前，Enhertu已获批治疗2种癌症：（1）用于先前接受过至少2种HER2方案的不可切除性或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。（2）用于治疗HER2阳性不可切除性晚期或复发性胃癌患者。（生物谷Bioon.com）
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