2019年度巨献：阿尔兹海默病研究领域重要研究成果解读！

时至岁末，转眼间2019年已经接近尾声，迎接我们的将是崭新的2020年，在即将过去的2019年里，科学家们在阿尔兹海默病研领域取得了多项重要的研究成果，本文中，小编就对本年度科学家们在该研究领域取得的重磅级研究成果进行整理，分享给大家！

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【1】Nat Neurosci：科学家成功在小鼠大脑中研究人类小胶质细胞的功能 有望开发阿尔兹海默病新型疗法

doi：10.1038/s41593-019-0525-x

一直以来，人类大脑都是一个非常复杂的研究对象，大脑扫描的分辨率和其所能提供的信息也非常有限，而且研究者也无法利用体外方法来完全复制脑细胞中重要的微环境；近日，一项刊登在国际杂志Nature Neuroscience上的研究报告中，来自Flanders生物技术研究所的科学家们通过研究开发了一种新方法，其开创了将人类大脑小胶质细胞移植到小鼠大脑中的先河。

小胶质细胞是一种主要复杂大脑功能维持的脑细胞，其在阿尔兹海默病的发病过程中扮演着非常重要的角色，但目前研究人员很难对小胶质细胞进行研究；在培养皿中培养小胶质细胞往往会忽略维持细胞功能所需要的复杂环境，而诸如小鼠等模式动物大脑中的小胶质细胞也与人类大脑的小胶质细胞不同。

【2】JAMA Neurol：不同亚型的阿尔兹海默病或会影响患者未来的治疗

doi：10.1001/jamaneurol.2019.3606

尽管经过了几十年的研究，如今科学家们依然没有找到阿尔兹海默病的治疗手段，而理解三种不同的疾病亚型或许是一个非常有前景的研究方向；近日，一项刊登在国际杂志JAMA Neurology上的研究报告中，来自梅奥诊所等机构的研究人员通过研究对大脑的关键区域进行分析后发现，阿尔兹海默病相关损伤的模式或因疾病亚型和发病年龄而异，相关研究结果对于开发新型疗法意义重大。

研究者Melissa Murray博士说道，阿尔兹海默病会以不同的方式来影响患者的健康，如果我们阐明了背后的分子机制，或许就能揭开该病之谜；文章中，研究者对1000多名已故的阿尔兹海默病患者所捐赠的脑组织进行分析，研究者重点对名为胆碱能中心（cholinergic hub）的区域进行研究，这是目前已知的唯一能够开发出有效治疗阿尔兹海默病新型疗法的关键靶点，研究者观察了这种疾病的主要特征，即神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles），其是一种能够破坏神经元运输系统的异常蛋白质积累，研究者观察到了两种非常有趣的模式。

【3】Cell：一种与罕见神经性障碍相关的基因或能调节阿尔兹海默病中关键酶类的功能

doi：10.1016/j.cell.2019.07.043

近日，一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中，来自麻省总医院的科学家们通过研究发现，一种能够发生突变引发罕见机体平衡障碍的基因或能调节特殊酶类的行为，而这种酶会增加个体患阿尔兹海默病（AD）的风险，相关研究发现或能帮助科学家们识别新型靶点，帮助开发有效减缓或阻断AD发生的新型疗法。

2008年，研究者Rudolph E. Tanzi及其同事通过研究鉴别出了多个与AD发生密切相关的基因，其中包括ATXN1，其携带有产生ataxin-1蛋白的遗传编码，如今研究者发现，ATXN1所发生的获得性功能突变会引发一种名为脊髓小脑共济失调1型（SCA1，spinocerebellar ataxia type 1）的疾病，这种疾病在全球的发生率大约为1-2人/10万人，SCA1会引发机体协调和平衡功能缺失，而且还会引发患者出现诸如学习和记忆等认知问题。

【4】PNAS：鉴别出能有效抑制阿尔兹海默病的特殊蛋白

doi：10.1073/pnas.1914088116

近日，一项刊登在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究报告中，来自加利福尼亚大学的研究人员在阿尔兹海默病研究上取得重大进展；文章中，研究人员发现，一种名为TOM-1的特殊蛋白或能有效抑制阿尔兹海默病的发生。

研究者Dean Frank LaFerla博士说道，长期以来，科学家们都知道，炎症是阿尔兹海默病的驱动子，但炎症也是一种非常复杂且有很多因素参与的疾病；这项研究中，研究人员对蛋白质TOM-1进行了深入研究，该蛋白能帮助调节机体炎性反应的关键组分，研究者非常感兴趣对TOM-1进行研究，因为其在阿尔兹海默病患者和啮齿类动物的大脑中水平较低，目前研究人员并不清楚TOM-1所扮演的关键角色。

【5】Sci Transl Med：科学家鉴别出与阿尔兹海默病发病风险相关的关键基因

doi：10.1126/scitranslmed.aau2291

近日，一项刊登在国际杂志Science Translational Medicine上的研究报告中，来自华盛顿大学医学院等机构的科学家们通过研究鉴别出了一对基因或会影响晚发和早发性阿尔兹海默病的风险。迄今为止，大多数与阿尔兹海默病发生相关的基因都影响着传递信息的神经元细胞的功能，其能促使大脑不同区域彼此之间互相沟通交流，但这种新鉴别出的基因能够影响一类完全不同的细胞群体，即大脑中的免疫细胞，相关研究结果或为研究者提供了一种新型靶点，并能帮助开发减缓阿尔兹海默病开端的新型策略。

MS4A4A和TREM2基因能在小胶质细胞（大脑中的免疫细胞）中发挥作用，其能通过改变TREM2的水平来影响阿尔兹海默病的风险，TREM2是一种特殊蛋白质，其能帮助小胶质细胞清除过量的阿尔兹海默病淀粉样蛋白和tau蛋白。研究者Carlos Cruchaga教授说道，本文研究结果或能帮助开发新型治疗策略，如果我们能够提高脑脊髓液中TREM2蛋白的水平，我们或许就能够保护个体抵御阿尔兹海默病或减缓疾病的进展。

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【6】Sci Adv：鉴别出与阿尔兹海默病发病相关的表观遗传学标记

doi：10.1126/sciadv.aaw2880

近日，一项刊登在国际杂志Science Advances上的研究报告中，来自布莱根妇女医院、中国复旦大学医学院等机构的科学家们通过研究发现了与阿尔兹海默病相关的表观遗传学标志物，同时研究者还描述了阿尔兹海默病患者非阿尔兹海默病患者机体皮肤培养物的甲基化状况及他们的研究发现。

尽管经过了多年的努力和无数资金的投入，如今科学家们仍然无法治愈阿尔兹海默病，阿尔兹海默病是一种最常见的老年痴呆症，但目前科学家们对该病已经有了更为深入的理解；此前研究结果表明，阿尔兹海默病并不是一种可遗传的疾病，但研究人员推测，表观遗传学机制或许在其中扮演着非常关键的角色，为了阐明这种情况是否属实，研究人员重点对DNA甲基化进行了相关研究，DNA甲基化就是将一个甲基化基团添加到DNA核苷酸上，这种改变并不会改变DNA自身，但却会改变基因的表达。

【7】Neuron：不同关键基因之间的“串扰”或会促进阿尔兹海默病患者的大脑炎症表现

doi：10.1016/j.neuron.2019.06.010

近日，一项刊登在国际杂志Neuron上的研究报告中，来自麻省总医院的研究人员通过研究阐明了如何有效抑制大脑组织的炎症表现，大脑组织的炎症会促进阿尔兹海默病的发生，相关研究结果有望帮助研究人员开发治疗阿尔兹海默病的新型疗法。

我们都知道，阿尔兹海默病患者的大脑中充满了受损神经细胞和其它蛋白质（称之为淀粉样蛋白和tau蛋白缠结）的沉积物，但如果仅有淀粉样斑块和tau蛋白缠结的话，一个人或许在很长一段时间内都不会患上阿尔兹海默病；研究者表示，大脑组织应对淀粉样斑块和tau蛋白缠结所产生的炎症（神经炎症）是神经元细胞的主要杀手，其会导致个体大脑认知功能下降。

【8】Hypertension：高血压药物有望治疗阿尔兹海默病

doi：10.1161/HYPERTENSIONAHA.119.12892

在寻找减缓阿尔兹海默病进展的新型疗法时，来自拉德堡德大学医学中心的研究人员通过研究发现，血压药物尼伐地平能够增加阿尔兹海默病患者大脑记忆和学习中心的血流量，同时还不会影响患者大脑其它部分的功能，相关研究刊登在国际杂志Hypertension上。这些研究结果表明，阿尔兹海默病患者大脑血流量的下降或在某些区域能够被逆转，然而，重要的一个问题是是否研究者所观察到的大脑血流量的增加能够转化为有益的效应。

阿尔兹海默病是一种最常见的痴呆症，该病的风险会随着年龄的增加而增加，目前研究人员并不清楚具体的发病原因，此前研究结果表明，早期阿尔兹海默病患者大脑中的血流量会发生下降。药物尼伐地平是一种用来治疗高血压的钙通道阻滞剂，研究人员想通过研究确定是否这种药物能帮助治疗阿尔兹海默病。文章中，研究人员随机指派44名参与者接受尼伐地平或安慰剂6个月时间，研究人员和参与者均不知道谁服用了安慰剂或药物，在研究开始和研究后6个月，研究人员利用磁共振成像技术测定了参与者大脑中特殊区域的血流量。

【9】Stem Cell Rep：科学家鉴别出治疗阿尔兹海默病的潜在靶向蛋白聚集物

doi：10.1016/j.stemcr.2018.12.007

近日，一项刊登在国际杂志Stem Cell Reports上的研究报告中，来自巴黎第四大学等机构的科学家们通过研究鉴别出了治疗阿尔兹海默病的潜在靶点；帕金森疾病中的α-突触核蛋白和阿尔兹海默病中tau蛋白的聚集常常与神经变性疾病的进展有关，这些蛋白聚集常常会从一个神经元细胞扩散到另一个细胞，并且附着到细胞上。

在扩散的过程中，α-突触核蛋白和tau蛋白也会不断扩大，有研究表明，这些蛋白聚集物的扩散和放大往往是有害的，而且还会加剧多种疾病的进展；理解这些蛋白聚集物的形成、扩散及其在中枢神经系统细胞中繁殖的机制对于开发新型疗法至关重要。

【10】JCI：鉴别出引发阿尔兹海默病的新型分子机制

doi：10.1172/JCI122954

近日，一项刊登在国际杂志Journal of Clinical Investigation上的研究报告中，来自维克森林大学医学院的研究人员通过研究鉴别出了一种新型机制及阿尔兹海默病的潜在新型治疗靶点。

研究者Tao Ma教授说道，阿尔兹海默病是一种毁灭性疾病，目前并无有效的治疗手段，目前所有已经完成的新药临床试验都失败了，因此研究人员就迫切需要寻找治疗阿尔兹海默病的新型潜在靶点。阿尔兹海默病的主要特征为患者严重的记忆丧失即突触功能衰竭，尽管目前研究人员并不清楚阿尔兹海默病的具体原因，但研究人员认为，维持机体记忆和突触的可塑性就需要蛋白质的合成，研究者指出，阿尔兹海默病相关的eEF2K信号分子的激活会导致蛋白质合成被抑制。

图片来源：Fabia Filipello and Dennis Oakley

【11】Nature：重磅！HIV药物或能有效治疗阿尔兹海默病等年龄相关的人类疾病

doi：10.1038/s41586-018-0784-9

近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自纽约大学等机构的科学家们通过研究发现，一种HIV药物能明显降低小鼠机体中年龄相关的炎症及其它衰老症状，相关研究结果有望治疗年龄相关的疾病，包括阿尔兹海默病、2型糖尿病、帕金森疾病等。

研究者表示，这种HIV药物能通过抑制老化细胞中的反转录转座子活性（retrotransposon activity）来发挥作用，反转录转座子是一种能复制并且移动位置的DNA序列，其组成了人类基因组的重要部分，反转录转座子与古老的反转录病毒有关，当其未受到抑制时就能产生DNA拷贝，并插入到细胞基因组的其它部位，细胞能够进化出多种方法让这些“跳跃基因”被隐藏起来，但随着细胞老化，这些反转录转座子就会逃脱这种控制。

【12】Science：揭开几十年谜题！科学家终破解阿尔兹海默病大脑斑块奥秘！

doi：10.1126/science.aao4827

阿尔兹海默病所影响的大脑中布满了所谓的淀粉样蛋白，这种蛋白沉积物主要由β淀粉样蛋白组成，然而β淀粉样蛋白是由前体蛋白所产生的片段，目前研究人员并不清楚这种前体蛋白的功能；近日，一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中，来自佛兰德斯生物技术研究所和比利时鲁汶大学(VIB-KU Leuven)的科学家们通过研究发现，淀粉样前体蛋白能通过结合到特殊受体上来调节神经元的信号传输，调节这种受体或能潜在帮助治疗阿尔兹海默病和其它大脑疾病。

30多年前，科学家们鉴别出了淀粉样前体蛋白，20世纪80年代末，来自全球多个研究小组将淀粉样斑块中的蛋白质片段追溯到21号染色体上的一个基因，该基因能够编码一种长链蛋白，其能被分裂成多个片段，其中一个最终就会形成淀粉样斑块。科学家们重点研究了上述分裂过程如何诱发β淀粉样片段的产生以及随后聚集化的发生，他们希望能鉴别出阿尔兹海默病的新型治疗途径，与此同时，研究人员还需要解决另外一个问题，即其它淀粉样前体蛋白到底能发挥怎样的作用？

【13】Nat Genet：科学家鉴别出阿尔兹海默病的新型遗传风险因子

doi：10.1038/s41588-018-0311-9

近日，一项刊登在国际杂志Nature Genetics上的研究报告中，来自阿姆斯特丹自由大学等机构的科学家们通过研究表示，大规模利用非常规模式来组合遗传数据或能帮助发现多种诱发人类疾病的新型遗传因素和生物学机制。

阿尔兹海默病是一种最常见的神经变性疾病，全球有超过3000万人受该病影响，研究人员预测每20年该病的发病患者数会翻一番，而且截至到2050年全球将会有1.154亿人会患上阿尔兹海默病。为了改善当前的疗法，研究人员就需要改善理解导致临床阿尔兹海默病致病性过程和生物学机制，因此鉴别出新型的遗传风险因素或许就能帮助早日攻克这种人类顽疾。

【14】Nat Med：激素鸢尾素或能有效减缓阿尔兹海默病的进展

doi：10.1038/s41591-018-0275-4

近日，一项刊登在国际杂志Nature Medicine上的研究报告中，来自皇后大学等机构的科学家们通过研究鉴别出了一种运动相关的激素，该激素或能帮助有效减缓阿尔兹海默病的进展。研究者表示，鸢尾素（irisin）是一种因运动/锻炼而产生的机体激素，其在大脑功能上扮演着关键角色，阿尔兹海默病患者机体中携带的鸢尾素水平较低；本文研究结果或能帮助研究人员深入研究开发一种药物来在大脑中再现运动诱导的鸢尾素产生的效果。

De Felice博士说道，在过去很多年里，来自全球多地的科学家通过研究发现，锻炼是一种有效的工具，其能帮助有效抑制诸如阿尔兹海默病等多种形式的痴呆症；目前很多研究人员都想通过研究寻找负责大脑中锻炼所产生保护性效应的分子。因为鸢尾素能帮助拯救破坏的突触，从而促进大脑细胞之间的交流以及记忆产生，因此其或许有望作为一种药物来帮助抵御阿尔兹海默病患者的记忆缺失。

【15】Nat Neurosci：揭秘阿尔兹海默病患者如何失去对基因活性的控制？

doi：10.1038/s41593-018-0253-7

阐明大脑中控制基因活性的分子机制或能帮助理解阿尔兹海默病的发病机理，近日，一项刊登在国际杂志Nature Neuroscience上的研究报告中，来自英国埃克塞特大学的科学家们通过研究揭开了基因活性指示器和阿尔兹海默病的发病关联，相关研究或为后期科学家们开发治疗阿尔兹海默病的新型疗法提供新的思路。

文章中，研究者调查了基因活性的改变，这些改变并非因为遗传代码突变所致，这是一种令人非常兴奋的研究方法，因为其与DNA序列并不相同，这些所谓的表观遗传学过程会被环境因素潜在地改变，从而就提供了一种可能性的方法来影响基因的活性。研究者对一类名为组蛋白乙酰化作用的表观遗传学修饰过程进行研究，组蛋白的乙酰化修饰能够标记处于活性状态的基因组区域，在细胞中，DNA能被组蛋白所包裹，而组蛋白也能被修饰来控制基因的活性，随后研究者利用已故患者机体的脑组织进行研究定量化分析了细胞基因组的组蛋白修饰过程。（生物谷Bioon.com）

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