治疗结核病新思路！多篇文章聚焦结核分枝杆菌研究新进展！

本文中，小编整理了多篇研究报告，共同解读科学家们近期在结核分枝杆菌研究上取得的新成果，与大家一起学习！

图片来源：CC0 Public Domain

【1】Science子刊：抗疟药氯喹使得结核杆菌对抗结核药更敏感

doi：10.1126/scitranslmed.aaw6635

在一项新的研究中，来自印度科学理工学院和塔塔基础研究所的研究人员发现抗疟药氯喹（chloroquine）可使结核杆菌对其他抗疟药更加敏感，相关研究结果发表在Science Translational Medicine期刊上，文章中，研究人员描述了结核杆菌如何变得更具耐药性及他们取得的发现。

尽管在全球与结核病作斗争多年，但这种传染病仍然每年造成约150万人死亡。造成这种情况的部分原因在于治疗这种疾病的方式。接受抗生素治疗的患者需要高达六个月的时间才能完全康复---在这段时间内，许多患者停止服用药物。这通常会导致疾病复发并让结核杆菌有机会变得更具耐药性。出于这个原因，医学科学家继续寻找更好的治疗选择。在这项新的研究中，这些研究人员发现，鉴于结核杆菌的特殊性，药物氯喹可以提供一种新的时间更短的治疗选择。

【2】Science：揭示免疫系统靶向维生素B12途径来中和结核杆菌机制

doi：10.1126/science.aay0934

全世界有将近18亿人感染了结核分枝杆菌（Mtb），这是一种常见且偶而致命的细菌，它每年引起数百万例结核病。这种细菌已经与人类进化了数千年，为了自身的利益，想出了从人类宿主那里抢夺营养物质的方法。人类也有同样复杂的反击方式。

在一项新的研究中，来自美国密歇根大学和哈佛大学的研究人员发现了一种特定的机制：免疫系统利用一种称为衣康酸（itaconate）的“武器”靶向结核分枝杆菌，相关研究结果发表在Science期刊上。人们直到最近才发现当受到攻击时，免疫系统会大量产生衣康酸。到目前为止，衣康酸如何让这种致病性细菌缴械投降在某种程度上仍然是一个谜。结核分枝杆菌隐藏在人体免疫细胞内，利用胆固醇获取生长和增殖所需的能量。在此过程中，这种细菌会产生一种称为丙酸（propionate）的有毒中间体，它必须清除这种物质。

【3】Nature： 新研究揭示结核杆菌分泌系统三维结构

doi：10.1038/s41586-019-1633-1

结核病是一种感染率极高的肺部传染性疾病，通常通过气溶胶传播。根据世界卫生组织（WHO）的估计，全世界每年有170万人死于这种类型的感染。此外，世界人口的四分之一携带至少一种结核病病原菌，虽然长期处于无症状的“休眠”状态，但最终可能会爆发。结核分枝杆菌是结核病的主要致病菌，它通过VII型分泌系统（由驻留在细胞膜中的蛋白质组成的复合体）分泌大量效应蛋白。效应蛋白专门用于抵抗宿主免疫防御，以确保细菌在宿主中存活。然而，目前科学家们对这些分泌系统的运作机制仍然知之甚少。

近日，和西班牙癌症研究中心CNIO的科学家现在已经成功地解析了这些纳米机器的分子结构。相关结果发表在最近的Nature杂志上。在过去五年中， Geibel博士的团队一直致力于制备可用于冷冻电子显微镜观测的蛋白样品。之后，通过与马德里的Oscar Llorca研究小组合作，使用复杂的数据处理策略计算了蛋白质复合物的三维图，并最终创建该复合体的分子结构模型。从中研究人员能够发现传输孔形成的关键因素，并找到将化学能转化为动能从而驱动效应蛋白传输的机制。

【4】Nature：免疫细胞在结核杆菌感染过程中的作用

doi：10.1038/s41586-019-1276-2

根据近日发表在Nature杂志上的一篇报道，一类称为先天性淋巴细胞（ILCs）的免疫细胞介导了人体对结核病（TB）的早期防御。提高这种反应可能为开发针对结核病的治疗和疫苗提供了一种新方法。仅在过去十年中，科学家们发现ILC可以针对病原体启动快速，非特异性反应，并且还针对特定病原体产生保护性免疫应答。在这项研究中，研究人员观察到，在感染结核分枝杆菌（Mtb）的人中，一部分ILC从血液转移到肺部。

调查人员还在几种动物模型中追踪了ILC的活动。在具有完整免疫系统的小鼠中，ILC聚集于感染的肺组织并使用信使分子来募集巨噬细胞，以形成小区域的炎症反应，以抑制感染。然而，没有功能性ILC的小鼠肺组织中的巨噬细胞水平低，对结核病的免疫控制能力差。人类和动物数据使调查人员得出结论，ILC在结核免疫中发挥着早期，关键和以前未被重视的作用。

【5】iScience：增强免疫系统杀伤结核杆菌的能力

doi：10.1016/j.isci.2019.11.001

目前，针对结核分枝杆菌的治疗方法存在时间长，复杂且难以维持等缺陷。此外，细菌通常会产生耐药性，因此患者往往体内存在、多重耐药菌株。仅在2018年，全世界就有150万人死于结核病。

最近在iScience杂志上发表的一项研究中，作者利用细胞中的RNA“感受器”来检测入侵病原体的RNA，从而使宿主细胞更好地杀伤结核杆菌。“RNA感应“是我们天然免疫防御的一部分。波士顿儿童医院细胞与分子医学计划的医学博士Anne Goldfeld领导的研究人员首次表明，一旦结核杆菌进入细胞，RNA感应对于抑制细菌的生长至关重要。

图片来源：Monash University

【6】ISME J：原来是一氧化碳惹的祸！其能促进结核分枝杆菌在人体中潜伏存活数年！

doi：10.1038/s41396-019-0479-8

一氧化碳是臭名昭著的无声杀手，其能在几分钟内致人死亡，尽管其对人是致命性的，但一些微生物却依赖一氧化碳来生长，并能以其作为生存的能源。近日，一项刊登在国际杂志The ISME Journal上的研究报告中，来自莫纳什大学的科学家们通过研究发现，当无法获取其它营养物质时，某些病原体或会依赖于一氧化碳来生存。

文章中，研究人员重点对分枝杆菌进行研究，其能引发包括肺结核、麻风病和布路里溃疡等多种疾病，在感染期间，这些分枝杆菌会处于营养物质匮乏的有害环境中，这意味着其能够其能做任何事情来获取额外的能量，而这些都是非常有利的。研究者Paul Cordero表示，当微生物细胞缺乏其所喜欢的能量时，它们生存的另外一种方式就是清除一氧化碳等气体，其能将一氧化氮分解成为基本成分，从而为细胞提供足够的能量来维持生命。

【7】Mucosal Immunol： 科学家们开发出治疗结核杆菌感染的疫苗

doi：10.1038/s41385-019-0148-2

多年来，科学家一直在努力想出一种更好的方法来保护人们免受结核病这种由结核分枝杆菌（Mtb）细菌感染引起的疾病。德克萨斯生物医学研究所教授Jordi Torrelles博士表示，最近在老鼠身上进行的实验显示出了巨大的希望。该研究发表在《Mucosal Immunology》杂志上。

“我们发现，我们的疫苗配方比目前的疫苗保护得更好，并且不会导致任何肺组织损伤，”Torrelles博士说。 “如果进一步的研究证明安全性和有效性，疫苗可以直接进入肺部。”据悉，目前称为BCG的疫苗是通过上臂肌肉内感染传播的。“如果它起作用，人类的药物输送系统将通过类似于哮喘吸入器的装置进行喷雾，”Torrelles博士解释说。

【8】Mol Cell：新研究揭示结核杆菌“自杀”机制

doi：10.1016/j.molcel.2019.01.028

根据最近的一项研究，结核杆菌会被它们产生的毒素杀死，除非该毒素被解毒蛋白中和。相关研究结果发表于最近的Molecular Cell杂志上。目前该团队现在正在寻求将这种“自杀”机制用于治疗目的。

细菌合成对自身有毒的分子。当暴露于恶劣环境时，这些毒素会减缓细菌种群的生长，直至形成更有利的条件。有些毒素甚至会杀死产生这些毒素的细菌。这种“自杀”的生物学目的仍然是一个争论的主题。它可能起到抗病毒防御机制的作用，杀死受感染的细菌以避免未感染的邻居。或者，当面临营养稀缺时，可能会为了许多人的利益而“牺牲”一些。在正常条件下，细菌会产生中和毒素的解毒蛋白。研究人员在结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）的细菌中发现了一种叫做MbcT的“自杀毒素”。如果没有被其抗毒素蛋白MbcA阻止，MbcT毒素将通过破坏其NAD储存来杀死结核分枝杆菌。

【9】J Exp Med：结核杆菌体内感染新机制

新闻阅读：Tuberculosis survives by using host system against itself， study finds

在发表在Journal of Experimental Medicine杂志上的一项新研究中，圣母大学的科学家们发现，病原体结核分枝杆菌（MTB）将RNA释放到受感染的细胞中。该RNA刺激称为干扰素β的化合物的产生，该化合物似乎支持病原体的生长。

作为研究的一部分，研究人员发现，缺乏响应外源RNA所需的关键蛋白的小鼠因此能够更好地控制MTB感染。研究人员对这一发现感到惊讶，因为干扰素β对控制多种病毒感染至关重要。这些结果表明，我们对分枝杆菌RNA的免疫反应对病原体有益，对宿主也有害。这与病毒感染完全相反，”Jeff Schorey说，他是Notre生物科学系的George B. Craig Jr.教授Dame和该研究的合着者。 “这项研究让我们更好地了解了分枝杆菌如何引起疾病，以及它是什么使它成为人类历史上最成功的病原体。”

【10】Nat Microbiol：结核杆菌耐药性与致命性之间的内在联系

doi：10.1038/s41564-018-0245-0

患有药物敏感性结核病的患者有90％以上的人能够存活下来。然而，患有耐药性结核病（TB）的人只有大约三分之二的人能够幸免于难。抗药性结核病如此致命的部分原因是因为难以被一线抗生素杀死，因此医生不得不使用二线药物治疗感染，只不过这些药物往往毒性更大，效果更差。

华盛顿大学圣路易斯医学院的研究人员发现，结核菌在产生抵抗一线药物的突变的同时，也会使得宿主的免疫反应变弱。随着细菌耐药性的增强，针对它们的免疫反应的强度也会发生变化，如果我们要有效对抗结核菌，就不得不了解耐药细菌对免疫系统的作用。（生物谷Bioon.com）

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