Science：抑制捣乱的造血干细胞制造抗炎分子，有望从根源上阻止克隆性造血引发的白血病

2021年11月10日讯/生物谷BIOON/---随着年龄的增长，我们中的许多人获得了突变，导致我们的一些造血干细胞比其他的造血干细胞增殖得更快，形成它们自己独特的群体或“克隆”。这被称为克隆性造血（clonal hematopoiesis）。在某些情况下，源于单个基因改变或突变的造血干细胞的单个克隆，可以扩展到占一个人的血细胞的30%之多。如果这样的“捣乱（rogue）”克隆获得了更多的突变，它可能导致骨髓增生症（一种罕见的血液疾病），并进而导致白血病。

在一项新的研究中，美国波士顿儿童医院干细胞研究项目主任Leonard Zon博士及其团队想知道是否可以将这些捣乱细胞群体扼杀在萌芽状态，防止潜在的致命白血病的发生。如果可以的话，这可能帮助那些随着年龄增长而发生克隆性造血的成年人，以及患有各种血液疾病的儿童，如Shwachman-Diamond综合征、GATA2缺乏症或RUNX1家族性血小板疾病，其中克隆性造血可在儿童时期产生。相关研究结果发表在2021年11月5日的Science期刊上，论文标题为“Resistance to inflammation underlies enhanced fitness in clonal hematopoiesis”。

论文第一作者、Zon实验室小儿肿瘤学家Serine Avagyan博士解释说，“这些儿童存在生殖系突变，使他们在生命早期有患白血病的风险。他们可在青春期产生克隆性造血，有时在更小的年龄段。我们认为这些易感性综合征会使克隆性造血的过程加快，从而导致早发的白血病。”

用彩色“条形码”追踪造血干细胞

人们一直认为，某些造血干细胞群体占据主导地位，并最终发生癌变，因为它们通过基因突变获得了某种优势。或者，正如Charles Darwin所说，它们变得更加“适合”。但是如何做到的呢？Zon说，“如果你能理解造血干细胞的克隆如何发生癌变，你就能特异性地靶向造成这一问题的捣乱克隆。”

正基于此，Zon团队转向了斑马鱼。斑马鱼是Zon实验室最喜欢的工具，它很容易繁殖，其胚胎是透明的。这种透明的特性使科学家们能够实时观察发育中的血细胞，并观察不同基因突变的影响。一旦发现一个错误的基因，就可以大规模地测试多种药物，只需将它们添加到斑马鱼所在的水中。迄今为止，Zon通过斑马鱼揭示了四种不同的已经进入了针对黑色素瘤、戴-布二氏贫血（Diamond-Blackfan anemia）和腺样囊性癌（adenoid cystic carcinoma）的临床试验的药物，以及一种改善脐带血移植的药物。

在这项新的研究中，Zon团队使用了一种名为Zebrabow的斑马鱼模型，在这种模型中，不同的细胞颜色充当了它们身份的“条形码”。在正常的斑马鱼中，造血干细胞有多种颜色，表明它们的多样性。利用CRISPR，该团队将人类克隆性造血中发现的不同突变引入胚胎斑马鱼。他们随后观察一种颜色的造血干细胞是否因此而成为主导，若是如此，这表明捣乱的造血干细胞克隆已占据了主导地位。

造血干细胞分化，图片来自Wikipedia。

Zon说，“Avagyan能够构建嵌合突变（mosaic mutation）以至于一些造血干细胞有突变，而另一些造血干细胞没有。然后，我们可以让斑马鱼体内的这些细胞进行‘竞争’，看看哪些突变会导致某些细胞占据主导地位。”

抑制捣乱的造血干细胞以遏制白血病

事实上，某些突变，如基因asxl1的突变，确实导致了一个造血干细胞群体---一种单一颜色的细胞---在斑马鱼中占据主导。这些作者随后进一步研究了不同种类的血细胞会因此而开启哪些基因。

携带导致克隆性造血的突变的成熟白细胞开启了一系列的炎症基因。相反，突变的造血干细胞则开启了抗炎基因，并制造抗炎分子，保护自己免受炎症影响。当他们敲除这些保护性基因之一---nr4a1---时，这种突变的造血干细胞克隆失去了适应优势，变得不那么占据主导地位。

Zon说，“已经有很多证据表明，克隆性造血患者的骨髓确实有炎症。但这是第一批证明造血干细胞存在着使它们对炎症有抵抗力的途径的研究之一。”

Zon和Avagyan认为，移除这样的抵抗因子可能会导致阻止克隆性造血的策略，并在其最早阶段阻止白血病。

为此，Zon及其同事们计划寻找一种针对nr4a1或相关抗炎因子的小分子药物，这是走向寻求降低克隆性造血和高风险突变患者的白血病风险的临床试验的第一步。如果他们取得成功，这样的药物将增加Zon实验室为血液病患者和癌症患者发现的药物库--这要归功于斑马鱼。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

S. Avagyan et al. Resistance to inflammation underlies enhanced fitness in clonal hematopoiesis. Science, 2021, doi:10.1126/science.aba9304.