郭亚军：肿瘤干细胞免疫靶向治疗一现状与展望

尽管肿瘤靶向免疫治疗已经在临床上广泛开展，并取得了显著的治疗效果，但是针对肿瘤干细胞的靶向免疫治疗的报道很少。目前针对肿瘤干细胞靶向免疫治疗主要有两种方式：（1）以单克隆抗体为基础的靶向治疗，通过作用于肿瘤干细胞表面特异的抗原分子，清除肿瘤干细胞；（2）过继性细胞免疫治疗，主要是肿瘤干细胞抗原致敏的DC或T细胞过继免疫疗法。尽管上述靶向免疫疗法在实验室取得了一定的效果，然而，目前面临的挑战也是明显的，比如抗体治疗的抗原调变和修饰，更多高特异性肿瘤干细胞标志物有待发现，设计出能同时清除肿瘤干细胞和肿瘤细胞的治疗策略。上述关键问题的解决，将会推进以肿瘤干细胞为靶的免疫治疗进入临床。

夏建川：肿瘤体细胞免疫治疗的现状和未来

夏建川教授介绍了国内的免疫治疗现状，树突状细胞疫苗在实体治疗中的策略、体细胞免疫治疗在临床肿瘤治疗中的原则方法等内容。

演讲主要内容包括：
肿瘤体细胞免疫治疗的概念，
美国首个治疗肿瘤的免疫活性细胞上市，
抗前列腺癌免疫活性细胞获得成功的原因，
Provenge治疗晚期前列腺癌的机制、治疗结果，
免疫治疗药物-ipilimumab作用机理，
抗PD-L1抗体治疗的机理，
CART细胞免疫治等。

体细胞免疫治疗及联合肿瘤常规治疗的基本原则

体细胞免疫治疗指向肿瘤患者输入具有抗肿瘤活性的免疫细胞，直接杀伤肿瘤细胞或激发机体抗肿瘤免疫反应，从而达到治疗肿瘤的目的。常用的体细胞免疫治疗方法包括：树突状细胞疫苗（DC ）、细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）、DC刺激的CIK细胞（DC-CIK）、半合子DC刺激的CIK细胞（半合子DC-CIK）及自然杀伤细胞（NK）等。DC是已知机体内抗原呈递能力最强的细胞，通过对肿瘤抗原的摄取及抗原提呈，可有效地诱导及活化免疫效应细胞，从而介导强大的特异性肿瘤免疫。

CIK细胞是将人的外周血单个核细胞在体外用多种细胞因子共同培养一段时间后获得的一群异质细胞，又被称为NK细胞样T淋巴细胞，兼具有T淋巴细胞强大的抗肿瘤活性和NK细胞的非MHC限制性杀瘤优点。DC-CIK指通过体外诱导有功能的自体DC细胞，将这种有功能的自体DC细胞激活自体CIK< /SPAN>细胞，产生一种更强的抗肿瘤的效应细胞，从而发挥其抗肿瘤作用。NK细胞来源于造血细胞，它们不依赖抗原刺激作用，就可以直接杀伤肿瘤细胞和病毒感染的细胞，因此，在机体免疫监视和早期抗感染免疫过程中起重要作用。

半合子DC-CIK 指从患者体内分离培养CIK细胞，再从患者子女体内分离培养DC，两者混合后回输给患者。体细胞免疫治疗联合肿瘤常规治疗的基本原则是根据不同肿瘤的生物学特性、患者的遗传背景、目前的病情状况、前期治疗方法、年龄等，在传统肿瘤治疗模式的基础上，制定出适合病人的个体化体细胞免疫治疗方案。体细胞免疫治疗可以作为综合治疗的一部分, 在肿瘤负荷降低后接受治疗；还可联合细胞因子、抗肿瘤抗体、生物靶向药物以取得更好的疗效。

肿瘤细胞免疫治疗策略

肿瘤细胞免疫治疗是继手术、放疗、化疗三大传统手段后的新支柱性治疗手段，最大的优势在于个体性、安全性、靶向性和高效性。肿瘤细胞免疫疗法并不能完全代替传统的治疗方法，但是可以起到辅助治疗作用，在手术、放化疗后获释患者放化疗间歇期使用肿瘤细胞免疫疗法效果较为显著。4月13日，在全国第五届肝病免疫和生物治疗研讨会上，解放军总医院郭亚军教授发表了题为《肿瘤细胞免疫治疗策略》的演讲。郭亚军为与会者介绍了肿瘤细胞免疫治疗的三个策略，分别是靶向肿瘤抗原并提供共刺激信号的人工T细胞受体，抗体-CD40嵌合受体修饰的DC，体内靶向递送肿瘤抗原。

　　策略一：靶向肿瘤抗原并提供共刺激信号的人工T细胞受体
　　选择Her2分子作为研究的肿瘤相关抗原，构建抗Her2的单链抗体（scFv）-CD28-CD3的ζ链串联的嵌合受体分子scFv-CD28-ζ，并转染给小鼠的T细胞。嵌合受体T细胞治疗后，宿主产生的抗肿瘤免疫反应不仅针对Her2抗原，对肿瘤细胞的其他肿瘤抗原也可产生保护性免疫反应。

　　策略二：抗体-CD40嵌合受体修饰的DC
　　DC能够活化静息的CD4＋和CD8＋T细胞，是机体免疫反应过程中最重要的APC，CD40的共刺激信号在DC的活化过程中发挥重要作用。将Her单链抗体与CD40构成嵌合受体转染DC，修饰的DC可以被Her2阳性的肿瘤细胞直接活化，从而诱发机体的抗肿瘤免疫反应。嵌合受体修饰的DC通过特异识别靶抗原，从而在肿瘤局部聚集、活化，高表达CCR7等趋化受体，迁移至引流淋巴结，继而刺激活化静息的CD4＋、CD4＋T细胞，诱发机体的特异性免疫反应，抑制Her2阳性肿瘤的生长，延长动物模型的生存期。荷瘤动物经嵌合受体修饰的DC治疗后，脾脏效应细胞不仅可以杀伤Her2阳性的D2F2/E2细胞，而且可以显著杀伤Her2阴性的亲本D2F2细胞，杀伤效应主要为CD8阳性的效应细胞介导。

　　策略三：体内靶向递送肿瘤抗原
　　通过一个结构类似抗体的重组蛋白达到最终目的，其作用机制与DC密切相关。携有肿瘤抗原的抗体分子识别DC表面的受体，内吞入DC，通过DC的抗原提呈过程，将肿瘤抗原提呈至细胞表面，刺激活化CD4＋和CD8＋T细胞，诱导机体的抗肿瘤特异性免疫反应。嵌合抗体的结构从N端向C端依次为CD11c单链抗体，IgG1的CH3及Her2的胞外区。嵌合抗体与DC表面CD11c结合后可被DC吞入胞内。抗体街道的靶向抗原刺激DC可诱导有效的抗肿瘤免疫反应，靶向的DC可有效提呈相应的抗原，刺激T细胞的活化。这一策略可能为肿瘤疫苗的制备提供新思路。

抗肿瘤靶向细胞免疫治疗进展

随着抗原递呈机制与细胞对特异性抗原识别机制的揭示、众多重要的人细胞因子及其功能的发现、分子克隆与细胞克隆技术的发展,细胞免疫治疗日益受到重视,并成为肿瘤等疾病临床治疗新思路、新方法的研究热点,肿瘤的细胞免疫治疗技术也在近20年内得到了广泛深入的研究和临床实践

细胞免疫治疗在肿瘤术后病人预防性治疗中的作用和临床效果探讨

体细胞免疫治疗在临床肿瘤治疗中的作用

体细胞治疗是指应用人的自体、同种异体或异种（非人体）的体细胞，经体外操作后回输（或植入）人体的治疗方法。这种体外操作包括细胞在体外的传代、扩增、筛选以及药物或其他能改变细胞生物学行为的处理。经过体外操作后的体细胞可用于疾病的治疗，也可用于疾病的诊断或预防。

夏建川：肿瘤体细胞免疫治疗的现状和未来

随着现代分子生物学技术和肿瘤免疫学的发展，肿瘤的生物治疗已成为继手术、放疗、化疗后的第四种肿瘤治疗模式，以其安全有效、副作用小等优点已逐渐被广大医务工作者和患者接受。

肿瘤生物治疗包括分子靶点药物、单克隆抗体、细胞因子、细胞免疫治疗和基因治疗，在血液系统肿瘤和多种恶性实体肿瘤中具有良好的临床应用前景，其中体细胞免疫治疗作为一种医疗技术，通过从患者外周血中分离的单个核细胞经过体外诱导、激活和扩增后输入患者体内，诱导或直接杀伤肿瘤细胞，或调节和增强机体的免疫功能，从而达到治疗肿瘤的目的，包括特异性体细胞免疫治疗和非特异性体细胞免疫治疗。体细胞免疫治疗可以与肿瘤的手术、放疗、化疗和微创治疗有机结合，成为肿瘤综合治疗的一部分；也可以作为手术、放疗、化疗和微创治疗后的巩固治疗。体细胞免疫治疗一方面能增强肿瘤患者机体的免疫功能，另一方面能有效杀伤手术、化疗、放疗和微创治疗后机体内残余的肿瘤细胞，对于抑制肿瘤的复发和转移，提高生活质量和延长生存期具有较好的作用。

本演讲内容将介绍肿瘤体细胞免疫治疗目前的不同方法，以及联合手术、放疗、化疗和微创治疗的基本原则和在临床肿瘤治疗中常用的几种体细胞免疫治疗的方案，同时将对肿瘤体细胞免疫治疗的未来进行阐述。

朱诗国： 传统中医与癌症NK细胞免疫治疗

朱教授表示，癌症患者体内NK细胞数目偏少，状态受损，因此NK细胞免疫治疗是一种有效的癌症治疗新方法，目前KIR单抗、CAR-NK等疗法蓬勃发展。中医经方联合NK细胞治疗具有广阔前景。

“体液免疫：B细胞免疫功能与疾病治疗的研究”空中讲坛

B细胞和T细胞的发现被称为现代免疫学起点，其重要的生物学特性成功构成人体强大的免疫功能。其中，B细胞属于淋巴细胞的一种，是体液免疫的主要细胞，主要通过分泌抗体产生免疫效应。 与此同时，作为体液免疫的主要细胞的B细胞，除具有强大的抵御人体入侵外敌功能之外，其形态功能的异常，也会引起多种疾病，如B细胞肿瘤，自身免疫疾病，Ⅰ型糖尿病等。在神经免疫性疾病如多发性硬化、视神经脊髓炎谱系疾病等疾病中发挥致病性抗体分泌、抗原提呈和免疫调控等作用。也有研究表明，B细胞在肿瘤部位的浸润可能同时发挥抗肿瘤和促肿瘤的双重功能，这取决于肿瘤微环境（TEM）组成和B细胞表型以及其产生的抗体。 本期由生物谷携手安迪一起召开主题为“体液免疫：B细胞免疫功能与疾病治疗的研究”的空中讲坛将于5月26日召开，将邀请B细胞研究领域的专家学者们，围绕B细胞的发育、B细胞相关疾病、B细胞相关疾病治疗等热点话题，展开前沿研究技术和成果的精彩报告分享。