抗肿瘤靶向细胞免疫治疗进展

随着抗原递呈机制与细胞对特异性抗原识别机制的揭示、众多重要的人细胞因子及其功能的发现、分子克隆与细胞克隆技术的发展,细胞免疫治疗日益受到重视,并成为肿瘤等疾病临床治疗新思路、新方法的研究热点,肿瘤的细胞免疫治疗技术也在近20年内得到了广泛深入的研究和临床实践

基因修饰DC的抗肿瘤效应

免疫疗法：促进免疫系统对抗肿瘤

关于“教”免疫系统去识别并摧毁肿瘤细胞的理念已经存在一个世纪了，但是针对肿瘤的免疫治疗策略的发展十分缓慢。然而，在此期间免疫系统的认识得到极大的改善，并且随着最近两个新的免疫治疗的抗肿瘤药物以及其他一些晚期药物的出现，抗肿瘤免疫疗法的新纪元即将开启。

徐迎新：免疫细胞工程技术与抗肿瘤绿色医疗模式的建立

徐迎新，现为301医院普通外科研究所副所长，全军普通外科医疗专科中心副主任。长期从事创伤、休克、脓毒症及多器官功能障碍综合症发病机制和防治研究。

尽管科学技术的发展日新月异，各国政府在生命科学领域的投入不断增加，但对于恶性肿瘤的治疗一直未能突破。从1975年到2005年这30年间，肿瘤的总体死亡率并没有发生太大的变化。人们不禁要问为什么许多肿瘤病人经历了手术、化疗、放疗所带来的种种痛苦，付出了昂贵的医疗费用，却未能明显地延长生命。肿瘤病人的希望在哪里？

肿瘤是一种慢性疾病，全身性疾病，且为多基因改变，其实质是体内突变细胞与免疫细胞之间的一场内部战争，二者的博弈贯穿医疗过程的始终，也决定了该个体的生存与否。同时人体局部的微环境，整体内环境，外部自然环境以及社会心理因素都对肿瘤的发生和预后产生重大影响。因此，恶性肿瘤决不是手术可以切的干净，放、化疗可以根治的。为探索新的医疗模式，本研究团队在国家“863”计划、国家自然科学基金和企业资金的资助下，经过十余年的探索和研究，以免疫细胞工程技术为切入点，并成功进行临床转化，走出了一条绿色抗癌的新路。

　　1．建立肿瘤疫苗及多种人体免疫细胞(肿瘤抗原致敏DC、靶向肿瘤干细胞DC疫苗、DC诱导特异性T细胞、肿瘤浸润T细胞、引流区淋巴结T细胞、NK、CIK和B细胞)制备与体外扩增技术的研究与临床应用平台，以及适用于免疫细胞过继转移的疗效评价体系。在临床应用中不断进行打破DC耐受，降低Treg，抑制炎症反应等方面研究，以提高免疫细胞过继转移治疗的疗效。

　　2． 我们尝试的抗肿瘤绿色医疗模式基于对肿瘤局部的积极处理与全身抗肿瘤免疫功能恢复/重建并举的理念，综合运用常规手术、各种微创技术、细胞工程技术、化疗和放疗。对于一位初诊肿瘤患者，首先进行个体化总体治疗方案的顶层设计，然后分步实施，系统跟踪。1）通过外科及其它微创技术，或适当方式与剂量的放疗，最大限度减少肿瘤负荷。2）术前抽血大规模扩增免疫细胞，术中留取肿瘤组织制备DC疫苗，术后全身创伤炎症反应过后免疫低下时，亦是干细胞及大量细胞因子（IL-1/IL-6/EGF/VEGF/TGF-等，往往促进肿瘤生长）释放，进行组织修复时，尽早开始多种免疫细胞联合输注，保护和调动预存免疫功能，加强免疫监视，清除残留肿瘤细胞。3）其后对敏感的病种适当化疗，清理脉管中残留肿瘤细胞；降低抑制性免疫细胞亚群（调节型T细胞，Treg），及血中白细胞总数，腾留空间，为继续回输活化的免疫细胞，修复与重建自身抗肿瘤免疫功能打下基础。本团队总结了数百病例，分析了该疗法对于Ⅲ/Ⅳ期胃癌的疗效。观察到手术+化疗+免疫治疗组与传统手术+化疗组比较，中位生存期显著延长，一年和三年生存率均显著提高，并且患者生活质量明显改善。在结直肠癌患者，该疗法与传统治疗组相比，亦获得三年和五年生存率显著提高的疗效。

　　3．在取得上述疗效的基础上，我们进一步探索了中西医整合的系统治疗模式。由于肿瘤病人体内具有毒、瘀、痰、湿等病邪积滞的邪实因素，免疫活性细胞过继转移到体内后，如体内这些病邪不驱除，整体内环境不改善，亦不能充分和持久地发挥作用，无法修复与重建自身抗肿瘤免疫功能。因此，应尽早实施中医药内治与外治，调整机体整体内环境和局部微环境；及时进行心理辅导，帮助患者及其家属正确认识肿瘤，树立战胜疾病的信心，从心理神经免疫学的角度出发，尽可能地解除心理因素对免疫系统的抑制；指导患者采取健康的生活方式及工作态度，以及健康的膳食与营养物补充，引领患者走向康复。

　　本团队探索并实践的传统手段与现代生物技术相结合以及中西医整合的抗肿瘤绿色治疗模式，既遵循了中国传统医学的整体观，又发挥了西方医学与现代科技的优势，为恶性肿瘤患者所期望的减少全身性残酷治疗，改善生活质量，切实延长生存期带来了福音。

李苏：化疗药物监测与抗肿瘤药物个体化治疗

李苏，广州中山大学附属肿瘤医院药物临床试验中心副主任兼I药理室主任。并任广东药学会理事，中国药学会成员等职位。主要研究方向：抗癌药物的I期临床试验和抗癌药物的TDM。

化学治疗是肿瘤三大治疗手段之一，化学类抗癌药物由于其治疗窗窄、个体差异大、毒性大临床给药要求需用对药物、用对时间、用对剂量。治疗药物监测或目标浓度干预的治疗策是通过测定体液中的药物浓度，根据患者的药代动力学-生理学模型（PK-PD）或群体药代动力学数据调整后续的给药剂量，此方式已经应用于5-FU、紫杉醇、MTX、泰素帝等临床治疗。但TCI在肿瘤个体化应用仍存在一定的阻碍包括：

 缺乏浓度(AUC)与临床疗效的关系的数据
 未建立最大耐受剂量（MTD）与浓度的关系
 联合给药影响疗效和毒性的评估
 检测方法的局限性
 最佳时间点的选择
 取样点和检测时间的不一致
测定大剂量氨甲喋呤给药后MTX浓度不仅可以调整解毒剂的剂量，也能通过计算AUC调整后续MTX剂量，从而减少复发的风险。5-FU不仅可通过测定其代谢酶DPD酶基因多态性进行初始剂量的制定，也能通过测定血药浓度调整后续给药剂量，从而减少毒副反应，增加患者依从性；同时通过测定其靶酶TS酶的SNP筛选适合5-FU的患者。紫杉醇通过测定给药后30h的血药浓度，通过高于0.05μM的时间调整给药剂量，从而降低骨髓毒性而不改变疗效。

丁健：精准医疗与个性化抗肿瘤药物

从美国的精准医疗计划开始，提到了NIH-研究计划，精准医疗实施的必然性与可行性，肿瘤基因组计划（TCGA）。精准医疗的目标。肿瘤高度异质性特征决定了精准医疗的重要性，乳腺癌分子型及个性化治疗策略。胃癌分子分型及治疗策略。结肠癌、胰腺癌分子分型及潜在治疗策略。精准医疗的核心是个性化药物等。提到了自己研究研发策略以及其他的一些肿瘤研究相关方面的内容

苗登顺：活性维生素D在抗衰老和抗肿瘤中的作用及机制研究

介绍了维生素D代谢的相关基础以及相关研究。提到了维生素D与衰老、肿瘤之间的关系。提到了衰老与肿瘤发生的共同机制；氧化应激与机体衰老及肿瘤的发生。提到了相关课题的研究。

向征：γδ-T细胞及其在抗肿瘤免疫治疗中的研究现状

介绍了什么是γδ-T细胞，，发展历史，生物学作用等，数量比特意的αβT细胞多，抗肿瘤的广谱性，避免肿瘤抗原突变带来的脱靶效应等，提到了γδ-T细胞应用于肿瘤治疗的“困境”等

马小京：靶向自分泌CCL5-CCR5轴重编程免疫抑制性骨髓细胞和再生抗肿瘤免疫

介绍了肿瘤微环境中的免疫细胞，髓源性抑制细胞（MDSC）的来源，提到MDSC的数量与癌症病人病情负相关，提到了三阴性乳腺癌（TNBC）及TNBC中的CCL5等相关内容。

肖意传：树突状细胞维持自身免疫炎症与抗肿瘤免疫之间的平衡

介绍了树突状细胞维持自身免疫炎症与抗肿瘤免疫研究背景，提到了TLR/ILR Signaling Pathways等。