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徐迎新:免疫细胞工程技术与抗肿瘤绿色医疗模式的建立

徐迎新,现为301医院普通外科研究所副所长,全军普通外科医疗专科中心副主任。长期从事创伤、休克、脓毒症及多器官功能障碍综合症发病机制和防治研究。

尽管科学技术的发展日新月异,各国政府在生命科学领域的投入不断增加,但对于恶性肿瘤的治疗一直未能突破。从1975年到2005年这30年间,肿瘤的总体死亡率并没有发生太大的变化。人们不禁要问为什么许多肿瘤病人经历了手术、化疗、放疗所带来的种种痛苦,付出了昂贵的医疗费用,却未能明显地延长生命。肿瘤病人的希望在哪里?

肿瘤是一种慢性疾病,全身性疾病,且为多基因改变,其实质是体内突变细胞与免疫细胞之间的一场内部战争,二者的博弈贯穿医疗过程的始终,也决定了该个体的生存与否。同时人体局部的微环境,整体内环境,外部自然环境以及社会心理因素都对肿瘤的发生和预后产生重大影响。因此,恶性肿瘤决不是手术可以切的干净,放、化疗可以根治的。为探索新的医疗模式,本研究团队在国家“863”计划、国家自然科学基金和企业资金的资助下,经过十余年的探索和研究,以免疫细胞工程技术为切入点,并成功进行临床转化,走出了一条绿色抗癌的新路。

  1.建立肿瘤疫苗及多种人体免疫细胞(肿瘤抗原致敏DC、靶向肿瘤干细胞DC疫苗、DC诱导特异性T细胞、肿瘤浸润T细胞、引流区淋巴结T细胞、NK、CIK和B细胞)制备与体外扩增技术的研究与临床应用平台,以及适用于免疫细胞过继转移的疗效评价体系。在临床应用中不断进行打破DC耐受,降低Treg,抑制炎症反应等方面研究,以提高免疫细胞过继转移治疗的疗效。

  2. 我们尝试的抗肿瘤绿色医疗模式基于对肿瘤局部的积极处理与全身抗肿瘤免疫功能恢复/重建并举的理念,综合运用常规手术、各种微创技术、细胞工程技术、化疗和放疗。对于一位初诊肿瘤患者,首先进行个体化总体治疗方案的顶层设计,然后分步实施,系统跟踪。1)通过外科及其它微创技术,或适当方式与剂量的放疗,最大限度减少肿瘤负荷。2)术前抽血大规模扩增免疫细胞,术中留取肿瘤组织制备DC疫苗,术后全身创伤炎症反应过后免疫低下时,亦是干细胞及大量细胞因子(IL-1/IL-6/EGF/VEGF/TGF-等,往往促进肿瘤生长)释放,进行组织修复时,尽早开始多种免疫细胞联合输注,保护和调动预存免疫功能,加强免疫监视,清除残留肿瘤细胞。3)其后对敏感的病种适当化疗,清理脉管中残留肿瘤细胞;降低抑制性免疫细胞亚群(调节型T细胞,Treg),及血中白细胞总数,腾留空间,为继续回输活化的免疫细胞,修复与重建自身抗肿瘤免疫功能打下基础。本团队总结了数百病例,分析了该疗法对于Ⅲ/Ⅳ期胃癌的疗效。观察到手术+化疗+免疫治疗组与传统手术+化疗组比较,中位生存期显著延长,一年和三年生存率均显著提高,并且患者生活质量明显改善。在结直肠癌患者,该疗法与传统治疗组相比,亦获得三年和五年生存率显著提高的疗效。

  3.在取得上述疗效的基础上,我们进一步探索了中西医整合的系统治疗模式。由于肿瘤病人体内具有毒、瘀、痰、湿等病邪积滞的邪实因素,免疫活性细胞过继转移到体内后,如体内这些病邪不驱除,整体内环境不改善,亦不能充分和持久地发挥作用,无法修复与重建自身抗肿瘤免疫功能。因此,应尽早实施中医药内治与外治,调整机体整体内环境和局部微环境;及时进行心理辅导,帮助患者及其家属正确认识肿瘤,树立战胜疾病的信心,从心理神经免疫学的角度出发,尽可能地解除心理因素对免疫系统的抑制;指导患者采取健康的生活方式及工作态度,以及健康的膳食与营养物补充,引领患者走向康复。

  本团队探索并实践的传统手段与现代生物技术相结合以及中西医整合的抗肿瘤绿色治疗模式,既遵循了中国传统医学的整体观,又发挥了西方医学与现代科技的优势,为恶性肿瘤患者所期望的减少全身性残酷治疗,改善生活质量,切实延长生存期带来了福音。

2015-06-24 课时:42分钟

韩为东:肿瘤免疫治疗:从非特异到靶向,从过继输注到内在激活

韩为东,博士研究生导师,总后勤部科技新星,解放军总医院生命科学院分子免疫学研究室主任。主要从事干细胞与组织再生基础与临床研究,肿瘤治疗抵抗机制与临床研究。

以免疫细胞为代表的肿瘤生物治疗已经成为多种肿瘤治疗的一种手段,从上世纪80年代后期开始的LAK细胞开始,已经产生多种抗肿瘤免疫细胞扩增新技术,并逐步要用到临床,总体来看体现了其有效性,但仍需要规模化数据回答在那些肿瘤中免疫细胞治疗更有效,回答如何与放化疗结合等基本问题。

通过将抗体技术与细胞免疫技术的融合,CART细胞体现了其靶向性、高效性与强效型,临床试验中需要建立规范的细胞制备体系与临床毒副作用的管控策略。

瘤床免疫不仅用来判断肿瘤的预后,通过多种手段激活瘤床免疫(如阻抑体内T细胞的免疫抑制信号)可以产生强大的肿瘤抑制效应。反复的临床实践证实,判断免疫治疗对有效的抗瘤活性需要建立新的评价体系,而不是简单的使用传统的RECIST标准。

2015-06-26 课时:41分钟

周泽奇:治疗卵巢肿瘤抗体药物单链三特异抗体的研究开发

周泽奇,天津国际生物医药联合研究院副院长, 历任美国哈佛大学医学院讲师、美国BAYER公司资深科学家、美国WYETH生物制药公司首席科学家、美国Egenix生物公司常务副总裁兼科学总监。

据统计,2011年全球治疗性抗体药物销售额超过了568亿美元,2015年有望达到980亿美元左右。市场上的肿瘤治疗性抗体药物全部为单克隆抗体药物或抗体藕联物药物。

截止到2012年,美国FDA一共批准了29种抗体药物,其中肿瘤治疗性工程抗体药物12种。经过多年的研发,许多新型工程抗体药物的抗肿瘤效果已经在体内外试验中得到了验证,进入临床试验阶段。

预计以抗肿瘤双或三特异抗体药物为代表的新型工程抗体药物将会成为全球抗肿瘤抗体药物重要技术之一。

2015-07-15 课时:43分钟

薛冬:面对肿瘤患者 我们应该说吗

面对肿瘤患者,应该告诉他实情吗?为何作为医生会有这样的困难,又应该如何处理?来自北京大学肿瘤医院医务处副处长薛东为我们做了一个精彩的演讲分享。
本视频由Health Talk授权播出。

2015-08-05 课时:23分钟

吕有勇:基于基因组大数据的肿瘤分子分型与精准诊疗

吕有勇,北京大学肿瘤医院/研究所教授、博士生导师,分子肿瘤学研究室主任。

胃泌素是由胃窦和十二指肠粘膜G细胞分泌的多肽类激素,生理功能为促进胃酸分泌和胃粘膜细胞的增殖与更新。我们前期的结果明确了胃泌素在胃癌组织和细胞中过量表达与胃癌的临床病理学特征和预后密切相关。主要通过激活STAT3和ERK信号通路并上调靶基因MMP11发挥促细胞迁移和侵袭的作用。

进一步发现异常表达胃泌素通过下调线粒体氧化呼吸链蛋白促进细胞有氧糖酵解并通过AKT-mTOR信号通路促进细胞的恶性增殖,提示过量胃泌素表达介导的线粒体功能异常可能是胃癌细胞恶性生物学行为的重要特征之一。

在此基础上,构建了针对胃泌素的主动式治疗性疫苗,动物模型实验结果表明,小鼠产生的针对胃泌素的抗体水平可持续表达并对荷瘤动物肿瘤生长具有明显的抑制作用,进一步确定疫苗与小剂量化疗药物联合应用具有明显的增效作用。

2015-08-18 课时:36分钟

卫立辛:肿瘤微环境与肿瘤干细胞的桥梁--细胞自噬

卫立辛,第二军医大学东方肝胆外科医院肿瘤免疫与基因治疗研究中心主任、博士生导师。长期以来从事原发性肝癌的诊断和治疗方面的基础研究,目前关注于干细胞和炎症在肝癌发生发展中作用。

肿瘤发生(tumorigenesis)是正常细胞在各种压力的刺激下发生诸多基因和表观遗传的变异,逐渐形成癌细胞并最终发展为肿瘤的过程。这一过程涉及到许多细胞内在机制的变化,以及细胞与周围微环境联系的改变。

加深对该过程的了解,对于预防肿瘤的发生以及再发或复发具有重要意义。众多研究表明,自噬不仅在这一过程中发挥重要作用,而且还表现出抑癌和促癌的双重性。研究表明,自噬在肿瘤发生的整个阶段,始终起着保护细胞的作用,但在早期和晚期又分别主要发挥抑癌和促癌的不同作用,这主要与其保护对象的转移有关。

肿瘤发生的早期,自噬更多的是通过抑制炎症、维持细胞基因组稳定性、促进损伤细胞衰老和抑制p62的累积,保护正常细胞维持稳定,抑制其向肿瘤细胞的转化。而在肿瘤发生的晚期,初始的肿瘤细胞已经形成,这个过程更多的是初始肿瘤细胞在相对贫瘠的环境中不断生长转化,最终形成肿瘤的过程。

自噬在这个过程中则主要通过帮助肿瘤细胞抵御内外界压力和支持肿瘤细胞的旺盛代谢模式来促进肿瘤细胞的存活和增殖。因此,在肿瘤发生的过程这样一个适者生存的过程中可能会发生两次与自噬相关的筛选。在早期,自噬能力出现障碍的正常细胞会更加容易向肿瘤细胞转化。而在晚期,自噬能力较强的初始肿瘤细胞反而会更加容易在恶劣的微环境中存活,并累积更多的突变从而发生进一步的转化。当然,不同的肿瘤类型、不同的肿瘤微环境可能也会导致情况有所不同。

2015-09-06 课时:44分钟

贾立军:Neddylation蛋白修饰-CRL 泛素连接酶通路调控肿瘤细胞自噬应答的机制与潜在应用

贾立军博士,复旦大学附属肿瘤医院肿瘤研究所研究员和博士生导师。目前主要从事“针对蛋白质翻译后修饰通路进行抗肿瘤分子靶点发现”等研究工作。

相关研究在 J Natl Cancer Inst(JNCI)、Cancer Research、Clinical Cancer Research、Autophagy、Cell Death & Differentiation、Cell Death & Disease、Int J Cancer和J Biol Chem等学术期刊发表文章40篇、获邀参编英文专著4部。主持国家自然科学基金(81372196,31071204,30500637,81172092)、国家重大科学研究计划(2012CB910302,课题负责)、上海市卫生局A类重点项目 (2010012)、上海市“浦江人才 ”资助计划(12PJ1400600)和上海高校特聘教授(东方学者)资助计划等科研项目。

学术兼职包括:国家自然科学基金委员会医学科学领域学科评审组专家、中华医学科技奖评审委员会委员、上海市免疫学会肿瘤免疫专业委员会委员、高等学校自然科学奖和技术发明奖评审专家和十余种学术期刊审稿专家。荣获上海高校特聘教授(东方学者)和上海市浦江人才等荣誉称号。

2015-09-09 课时:40分钟

李苏:化疗药物监测与抗肿瘤药物个体化治疗

李苏,广州中山大学附属肿瘤医院药物临床试验中心副主任兼I药理室主任。并任广东药学会理事,中国药学会成员等职位。主要研究方向:抗癌药物的I期临床试验和抗癌药物的TDM。

化学治疗是肿瘤三大治疗手段之一,化学类抗癌药物由于其治疗窗窄、个体差异大、毒性大临床给药要求需用对药物、用对时间、用对剂量。治疗药物监测或目标浓度干预的治疗策是通过测定体液中的药物浓度,根据患者的药代动力学-生理学模型(PK-PD)或群体药代动力学数据调整后续的给药剂量,此方式已经应用于5-FU、紫杉醇、MTX、泰素帝等临床治疗。但TCI在肿瘤个体化应用仍存在一定的阻碍包括:

 缺乏浓度(AUC)与临床疗效的关系的数据
 未建立最大耐受剂量(MTD)与浓度的关系
 联合给药影响疗效和毒性的评估
 检测方法的局限性
 最佳时间点的选择
 取样点和检测时间的不一致
测定大剂量氨甲喋呤给药后MTX浓度不仅可以调整解毒剂的剂量,也能通过计算AUC调整后续MTX剂量,从而减少复发的风险。5-FU不仅可通过测定其代谢酶DPD酶基因多态性进行初始剂量的制定,也能通过测定血药浓度调整后续给药剂量,从而减少毒副反应,增加患者依从性;同时通过测定其靶酶TS酶的SNP筛选适合5-FU的患者。紫杉醇通过测定给药后30h的血药浓度,通过高于0.05μM的时间调整给药剂量,从而降低骨髓毒性而不改变疗效。

2015-09-21 课时:31分钟

刘宝瑞:液体活检与肿瘤实时个体化药物治疗

刘宝瑞:主任医师、教授、博士生导师,担任南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心主任、南京大学临床肿瘤研究所所长,是南京大学、南京医科大学、南京中医药大学博士生导师。

刘宝瑞教授先后荣获 “中国医师奖”、“全国医药卫生系统先进个人”、“江苏省有突出贡献专家”、江苏省优秀重点人才”、“南京市科技功臣”等称号,享受国务院特贴。现为国家自然科学基金委员会评审专家,国家科技奖及教育部科技奖评审专家,中华医学会肿瘤专科分会胃肠学组委员,中国生物医学工程学会肿瘤靶向治疗技术委员会主任委员,江苏省中西医结合肿瘤专业委员会主任委员,江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会副主任委员,江苏省抗癌协会肿瘤标志委员会副主任委员,江苏省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员等学会工作。为16种中文医学统计源杂志编委或特约编委,为10种外文医学杂志特约审稿专家。

2015-09-24 课时:48分钟

循环肿瘤DNA测序--陈巍学基因(26)

针对循环肿瘤DNA(ctDNA)的靶向捕获、深度测序,未来会是一个很有前景的临床肿瘤基因检测方案。

本视频介绍了其原理、技术难点、实验方法、数据分析特点,和分析结果的灵敏度、特异性。

2015-10-26 课时:14分钟