重要研究成果解读巨噬细胞的双面角色！

近年来，随着科学家们研究的不断深入，他们开始发现，巨噬细胞在机体中并不总是扮演着促进机体健康的角色，有时候其竟与多种疾病发生有关，本文中，小编就整理了多篇研究成果，共同解读巨噬细胞的“双面角色”，与大家一起学习！

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【1】Nature：凋亡细胞释放的代谢物激活巨噬细胞

doi：10.1038/s41591-020-0819-2

近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自美国弗吉尼亚大学的一组研究人员发现，细胞凋亡过程中释放的代谢物会诱导巨噬细胞表达参与组织修复的基因，而且它们还能抑制炎症；文章中，研究者描述了他们对细胞凋亡过程的研究以及他们所了解到的情况。

细胞凋亡是机体细胞自然死亡的过程，先前的研究表明，这是一个有序的过程，由一种叫做caspases的酶来完成。它们通过切割细胞内的蛋白质来工作；细胞内的DNA也会被切割，肌动蛋白也会被重塑，使其分解；最后，细胞表面的脂质向免疫系统发送信号，让它知道细胞何时需要被"消化"，目前尚不清楚的是，死亡的细胞是如何与巨噬细胞沟通的。

【2】Immunity：激活肿瘤相关巨噬细胞对抗癌症

doi：10.1016/j.immuni.2020.01.014

癌症免疫疗法正在继续革新患者护理手段，给患者带来了希望和福音。然而，只有少数患者对治疗有反应，这就推动了进一步解决免疫抑制肿瘤环境的策略的发展。在最近的一份报告中，Zhou等人开发了一种方法，通过阻止肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)清除垂死的肿瘤细胞来增强对肿瘤的免疫反应。

在肿瘤和全身，死亡的细胞被巨噬细胞清除。这些吞噬性免疫细胞通过无数的细胞表面受体识别死亡细胞，包括MER原癌基因酪氨酸激酶(MerTK)。胞葬作用通常发生在靶细胞死亡的早期，在细胞内容物(例如，细胞碎片或DNA)释放之前，这些内容物可以作为炎症刺激物。因此清除可预防的炎症有助于实体瘤的免疫耐受。为了解决这个问题，研究小组开发了一种抗体，可以阻断巨噬细胞上的MerTK受体。在荷瘤小鼠中，抑制MerTK增加了肿瘤中死亡或垂死细胞的积累。这些死亡细胞会释放出细胞碎片，包括大量的游离DNA。有趣的是，游离DNA并没有直接激活巨噬细胞。相反，肿瘤细胞来源的游离DNA产生了cGAMP(一种强效炎症刺激物)，随后激活巨噬细胞中的STING通路，进一步激发它们诱发适应性免疫反应。虽然单独抑制MerTK对已建立的大型肿瘤无效，但联合治疗是非常有效的，包括添加抗PD-1激活适应性T细胞反应和细胞毒性化疗，以增加死亡肿瘤细胞的数量。

【3】Science子刊：免疫治疗新策略！激活肿瘤相关巨噬细胞表面受体CD206可增强抗肿瘤免疫反应

doi：10.1126/scitranslmed.aax6337

在一项新的研究中，来自美国塔斯基吉大学等研究机构的研究人员报道在几种类型的癌症中，一种新的免疫疗法在对免疫细胞进行重编程、杀死癌细胞和阻止肿瘤生长方面具有广阔的前景，相关研究结果发表在Science Translational Medicine期刊上。

癌性肿瘤通过操纵人体的免疫防御来逃避检测并促进自身生长。这种新开发的治疗方法依赖于称为宿主防御肽的小蛋白，它们是我们免疫系统中用来抵御细菌、病毒和其他外来入侵者的古老防御系统的一部分。通过使用检测结构相似性的新算法，这些研究人员发现，在数百万年的进化过程中，一些宿主防御肽中的一小片段氨基酸在不同生物体中保持不变或变化很小。他们还证实这种方法除治疗癌症外还具有治疗其他疾病的潜力。研究者表示，癌症本质上是让我们的免疫系统---特别是通常会包围并破坏有害细菌的巨噬细胞---对抗我们自身，所采取的手段就是让这些巨噬细胞变成它的保镖。我们能够证实这些巨噬细胞可以经重编程后实现它们最初的任务：对抗而不是保护有害的癌细胞。

【4】Cell：揭示肠道肌层巨噬细胞限制肠道感染诱导的神经元死亡机制

doi：10.1016/j.cell.2019.12.002

有时，肠道感染的结束仅仅是更多痛苦的开始。比如，在那些患有旅行性腹泻（traveler's diarrhea）的人中，少数不幸的人会患上一种称为肠易激综合征（IBS）的肠道慢性炎症。科学家们不确定这种疾病如何发生，但是有些人认为肠道感染可能会通过损害肠道神经系统来导致肠易激综合征。在一项新的研究中，来自美国洛克菲勒大学的研究人员仔细研究了肠道中的神经元如何死亡以及免疫系统通常如何保护它们。这项研究以小鼠为研究对象，提供了关于肠易激综合征的新见解，并且可能有助于人们开发出潜在新的治疗方法，相关研究结果近期发表在Cell期刊上。

在健康的肠道中，免疫系统必须在应对威胁和控制炎症反应以避免损害之间保持谨慎的平衡；研究者表示，炎症有助于肠道抵御感染，但过多的炎症会造成持续的伤害。我们的研究探究了阻止炎症反应破坏神经元的复杂机制。为了了解肠道感染对神经系统的影响，研究人员给小鼠提供一种弱化的沙门氏菌（一种引起食物中毒的细菌），并分析了肠道内的神经元。他们发现这种细菌感染引起神经元的持续减少，这归因于这些神经元表达了两个基因Nlrp6和Caspase 11，从而导致特定类型的炎症反应。

【5】Immunity：我国科学家揭示靶向巨噬细胞中的胆固醇代谢可清除病毒感染

doi：10.1016/j.immuni.2019.11.015

最近的证据表明胆固醇代谢和先天免疫之间存在关联。在病毒感染后，巨噬细胞表现为胆固醇合成减少，同时包括I型干扰素（IFN-I）在内的抗病毒基因表达增强。IFN-1可诱导25-羟基胆固醇积累，这会阻止病毒入侵。但是，尚不清楚其他胆固醇相关的代谢产物或酶是否调节先天免疫。

在一项新的研究中，中国科学院生物化学与细胞生物学研究所等机构的研究人员通过合作筛选了调节胆固醇代谢的多种酶的表达水平，以更好地了解胆固醇代谢物如何抵抗病毒感染，相关研究结果近期发表在Immunity期刊上。为了找到参与抗病毒感染的酶或相应的天然胆固醇代谢物，这些研究人员从感染了乙型肝炎病毒（HBV）的患者和感染了水疱性口炎病毒（VSV）的小鼠中筛选了肝组织中差异表达的基因。

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【6】PNAS：增强巨噬细胞的抗炎性功能有望治疗多种人类炎性疾病

doi：10.1073/pnas.1821601116

近日，一项刊登在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究报告中，来自伊利诺伊大学的科学家们通过研究鉴别出了一种特殊的分子开关，其能促进巨噬细胞清理因感染而残留的细胞残骸，而不是引发炎症和组织损伤。

巨噬细胞是机体中存在的一类特殊的免疫细胞，这些细胞能够产生炎症，而且适度的炎症是非常有益的，因为炎症信号会将其它免疫细胞带到特殊的位点来清除感染。然而，当炎症失控时就会引发一系列炎性疾病，从而引发过度的细胞和组织损伤，进而造成难以逆转的恶性循环，当吞噬了细胞残骸或促进炎症的外源性病原体后，巨噬细胞在降低炎症反应上扮演着非常关键的角色，而巨噬细胞能够在两种截然不同的角色之间来回切换的机制，目前研究人员并不清楚。

【7】Sci Adv：中国科学家发现脂肪组织巨噬细胞导致胖子胰岛素抵抗性的机制

doi：10.1126/sciadv.aav0198

脂肪组织巨噬细胞(adipose tissue macrophages，ATMs)的促炎激活和积聚与肥胖患者胰岛素抵抗风险的增加有关。近日来自中国香港大学和吉林大学的科学家们在Science Advances期刊上发文揭示了硒半胱氨酸插入序列结合蛋白2 在维持肥胖患者胰岛素敏感性中的作用，

研究人员发现饮食诱导的肥胖小鼠ATM中的SBP2会被抑制，这个现象与脂肪组织炎症有关。失去SBP2会引发ATMS的代谢激活，诱导细胞内活性氧含量和炎症小体数量增加，这随后会导致提升IL-1β相关的炎性巨噬细胞的局部增殖和浸润；研究人员发现特异性敲除肥胖小鼠ATMs中的SBP2可以通过增加脂肪组织炎症和扩张来促进胰岛素抵抗性。SBP2的重新表达则会改善胰岛素敏感性。

【8】Cell Metabol：巨噬细胞黑化，竟会促进乳腺癌转移

doi：10.1016/j.cmet.2019.07.015

当乳腺癌细胞在体内扩散时，它们主要通过淋巴系统进行扩散，淋巴系统通常会从我们的组织中清除多余的液体和废物。近日，一项刊登在国际杂志Cell Metabolism上的研究报告中，来自VIB-KU Leuven癌症生物学中心的科学家们通过研究发现了一种新的免疫细胞亚群，称为表达平足蛋白的巨噬细胞(PoEMs)，它可以改变肿瘤附近的组织，从而促进癌细胞的扩散。在小鼠模型中去除这些PoEMs会大大降低乳腺癌细胞转移到身体其他部位的能力。

淋巴系统排出过多的液体，并从我们的组织中清除废物。淋巴管在乳腺癌的传播中也有作用。生长中的肿瘤常常对周围环境造成物理压力，这使得这些淋巴管渗漏，肿瘤细胞更容易进入。癌细胞利用这些漏洞在体内移动，并开始在其他地方生长肿瘤，这一过程被称为转移。先前的研究表明，乳腺癌细胞更倾向于通过淋巴系统转移，肿瘤附近的淋巴管越多，患者的预后就越差。

【9】Science子刊：血小板通过调节巨噬细胞中的SOCS3表达加快动脉粥样硬化形成

doi：10.1126/scitranslmed.aax0481

血小板在止血和血栓形成中起着至关重要的作用。然而，它们的炎性效应特性日益得到认可。血小板活化会促进炎症，并且在心血管疾病中发现巨噬细胞-血小板聚集体。作为一种慢性血管炎性疾病，动脉粥样硬化（atherosclerosis）代表了动脉壁脂质沉积与非消散性炎症（unresolved inflammation）之间的相互作用。

巨噬细胞是一种位于组织内的白细胞，源自单核细胞，而单核细胞又来源于骨髓中的前体细胞。巨噬细胞和单核细胞皆为吞噬细胞，在脊椎动物体内参与先天性免疫和细胞免疫。它们的主要功能是以固定细胞或游离细胞的形式对细胞残片及病原体进行吞噬和消化，并激活淋巴球或其他免疫细胞，令其对病原体作出反应。在一项新的研究中，来自美国纽约大学医学院的研究人员揭示血小板诱导单核细胞迁移并将它们招募到动脉粥样硬化斑块中，从而导致斑块中的血小板-巨噬细胞聚集体（platelet-macrophage aggregate）形成，相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上。

【10】eLife：揭示被膜下淋巴窦巨噬细胞如何协助HIV-1在免疫器官中扩散

doi：10.7554/eLife.47776

作为一种逆转录病毒，HIV会破坏免疫细胞，抑制宿主抵抗日常感染和疾病的能力。在HIV-1感染期间，滤泡树突细胞（follicular dendritic cell）会充当这种病毒的储存库，并成为治愈这种感染的障碍，但是这些细胞起初如何受到感染并保存HIV-1尚不清楚。在一项新的研究中，美国国家过敏与传染病研究所的研究人员在小鼠中发现作为引流淋巴结中的第一层细胞，被膜下淋巴窦（subcapsular sinus）巨噬细胞充当着HIV-1病毒样颗粒的“穿梭”载体。这些细胞通过将这些病毒样颗粒装载到两种类型的免疫细胞-卵泡树突细胞和B细胞-上来协助它们扩散。

研究人员着重关注淋巴器官窦壁巨噬细胞的一个亚群，该亚群提供了细胞间接触的入口，从而将HIV-1颗粒穿梭到淋巴结和脾脏中的滤泡树突细胞和B细胞上。他们发现一种称为MFG-E8的蛋白对这种入口的正常功能至关重要，这是因为它的缺失严重限制了HIV-1扩散到滤泡树突细胞网络上。（生物谷Bioon.com）

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