Nature：肠道中产生念珠菌素的白色念珠菌可导致炎症性肠病

2022年3月23日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国威尔康乃尔医学院的研究人员发现人类肠道内的白色念珠菌菌株彼此不同，就像携带它们的人类一样，而且一些白色念珠菌菌株可能会损害炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）患者的肠道。这些研究结果表明，未来有可能为患者量身定制治疗方法。相关研究结果于2022年3月16日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Immune regulation by fungal strain diversity in inflammatory bowel disease”。

溃疡性结肠炎是一种慢性、复发性和可缓解的结肠和直肠炎症，与克罗恩病一起是IBD的两种主要形式。这些作者使用了一系列技术来研究患有或不患有溃疡性结肠炎的人的结肠中的念珠菌菌株或遗传变体。他们发现某些菌株，他们称之为“高损伤性”菌株，产生一种损害免疫细胞的叫做念珠菌素（candidalysin）的强效毒素。

论文通讯作者、威尔康乃尔医学院吉尔罗伯茨炎症性肠病研究所研究员Iliyan Iliev博士说，“此类菌株在从患者的肠道中移除时保留了它们的‘高损伤’特性，并且在小鼠体内定植时触发了促炎性免疫，从而再现了某些疾病特征。”

在美国，IBD影响了大约310万人，并会大大损害患者的生活质量。这类患者依赖少数可用的治疗方法，但治疗方法可能并不总是有效的。这项新的研究提出了常用的治疗方法类固醇可能不起作用的一个原因：用这种药物治疗小鼠以抑制肠道炎症在存在“高损伤性”白色念珠菌菌株的情况下失败了。

Iliev博士说，“我们的研究结果表明在具有完整免疫力的宿主中，白色念珠菌菌株不会引起自发性的肠道炎症。但是当存在炎症时，它们确实会在肠道中扩张，并可能成为影响我们的动物模型以及也许患者对治疗反应的一种因素。”

对健康人和IBD患者的人类微生物组的大多数研究都集中在细菌和病毒上，但是Iliev博士和其他人近期的研究已阐明了真菌对微生物对人类和小鼠的影响的贡献。他们发现，由于肠道真菌具有强大的免疫刺激特性，它们在调节暴露于外部的表面（如肠道和肺部）的免疫力方面发挥着重要作用。虽然人体中的真菌群落，即所谓的真菌菌群（mycobiota），已经与包括IBD在内的几种疾病有关，但是科学家们以前并不了解真菌菌群促进肠道炎症的机制。

在这项新的研究中，这些作者最初发现尽管结肠炎患者和非结肠炎患者的肠道中都有高度多样化的念珠菌菌株，但是平均来说，IBD患者的菌株数量更多。但这并不能解释IBD患者的疾病结果。因此，他们着手确定这些造成损害的菌株的特征，以及它们与IBD患者的关系。

这些作者观察到，在溃疡性结肠炎患者中，严重的疾病与“高损伤性”念珠菌菌株的存在有关，事实证实这些菌株有一种共同的关键因素：它们都产生念珠菌素。他们发现这种毒素会损害称为巨噬细胞的免疫细胞，促使促炎性细胞因子IL-1β的大量产生。

白色念珠菌在肠道中定殖在稳态期间不引起自发性结肠炎，也不加重右旋糖酐硫酸钠（dextran sulfate sodium）诱导的结肠炎。图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04502-w。

为了强调这种菌株特异性的影响，这些作者在念珠菌菌株的存在下培养巨噬细胞，并发现这些菌株诱导IL-1β的能力与这些患者的结肠炎严重程度密切相关。论文第一作者、Iliev实验室博士后研究员Charles H. Revson博士说，“我们的发现表明由‘高损伤性’白色念珠菌菌株在酵母菌丝形态发生过程中释放的细胞损伤毒素念珠菌素在肠道中引发了致病性免疫反应。”

在小鼠身上的实验表明产生念珠菌素的“高损伤性”菌株诱发了一种叫做Th17细胞的T细胞群体和其他与炎症有关的免疫细胞（比如中性粒细胞）的扩张。

论文共同作者、威尔康乃尔医学院炎症性肠病教授Ellen Scherl博士说，“中性粒细胞有助于组织损伤，它们的积聚是活动性IBD的一种标志。有迹象表明，这些过程可能在一定程度上是由酵母菌菌株在特定患者中释放的真菌毒素驱动的，这可能会为个性化治疗方法提供信息。”

与这一发现相一致的是，阻断IL-1β信号对减少携带这些高度促炎念珠菌菌株的小鼠的结肠炎症状有巨大的作用。这些作者指出，近期的其他研究将IBD与IL-1β笼统地联系在一起，促使人们不断探究靶向相关途径的药物作为潜在的IBD疗法。

Iliev博士说，“我们不知道特定的菌株是否是由特定的患者在疾病过程中获得的，或者它们是否一直存在并在活动性疾病发作时成为一个问题。然而，我们的研究结果强调了一种机制，即共生真菌菌株可以反过来对付它们的宿主并加速炎症产生。”

这些作者正在跟进研究驱动特定IBD患者发炎结肠中产生念珠菌素的菌株持续存在的机制，以及为患者选择靶向这种真菌微生物组（mycobiome）的药物的方法。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Xin V. Li et al. Immune regulation by fungal strain diversity in inflammatory bowel disease. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04502-w.