Science子刊：通过将CAR和TCR的优势相结合，Co-STAR T 细胞有望高效地治疗癌症

在一项新的研究中，来自约翰霍普金斯大学等研究机构的研究人员利用基因工程技术设计出了一种新型细胞：Co-STAR T 细胞，用于识别和抗击癌症。相关研究结果发表在2024年7月10日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Lisocabtagene maraleucel in follicular lymphoma: the phase 2 TRANSCEND FL study”。

为了制造这种名为 Co-STAR（Co-stimulatory Synthetic T-cell receptor and Antigen Receptor, 协同刺激合成 T 细胞受体和抗原受体）的细胞，这些作者将机体通常用来抵御入侵者的四种细胞的基因成分---来自T细胞的T细胞受体（TCR）、来自B细胞的抗体、来自称为单核细胞的白细胞的MyD88以及来自树突细胞和其他细胞的CD40---结合在一起，制造出了一种强大的新型细胞。

在这种Co-STAR 细胞中，TCR和抗体成分作为一种“入侵者检测装置”，能将癌细胞识别为外来细胞，而MyD88和C40成分能增强这种混合的检测装置触发的 “警报”。在实验室研究中，Co-STAR 细胞对在试管和小鼠体内生长的人类癌细胞产生了持续的抗肿瘤反应。

论文第一作者、布莱根妇女医院内科住院医师Brian Mog博士解释说，基于T细胞的疗法是治疗晚期癌症最有前景的方法之一，也是目前研究的热点。在这项新的研究刚开始时，他还是约翰霍普金斯大学医学院的医学研究生。

然而，旨在通过激活 T 细胞来刺激免疫反应的 TCR 和 CAR（嵌合抗原受体，通常使用抗体作为检测器）都有其局限性。这两者的结合可以克服这些局限性。

Mog解释说，“我们需要制造一种新型细胞，因为我们试图靶向一种称为肽-HLA（peptide-HLA）抗原的抗原。这种肽-HLA中的肽来自癌细胞内突变蛋白的肽片段，这种肽片段通过一种叫做HLA（human leukocyte antigen, 人类白细胞抗原）的肽持有蛋白在细胞表面展示出来。”

这种肽-HLA中的肽是含有p53 R175H突变（p53的第175个氨基酸从精氨酸突变为组氨酸）的肽片段，被展示在HLA-A2等位基因上。这是肿瘤抑制蛋白 p53 最常见的突变，而 p53 又是人类癌症中最常见发生突变的基因。

图片来自Science Translational Medicine, 2024, doi:10.1126/scitranslmed.adg7123

然而，这种抗原在癌细胞中的数量非常少（只有1到10个），经典的CAR-T细胞无法对如此少量的抗原产生反应。

Mog说，“我们的目标是将CAR-T细胞疗法的一些优势与T细胞表面上的天然T细胞受体的优势结合起来，并辅以额外的信号增强剂，使它们能更有效地对抗癌症。”

这些作者经过多轮工程设计，最终设计出了Co-STAR受体，并在试管中的癌症细胞系模型和癌症小鼠模型中进行了测试。他们开发出的 Co-STAR T 细胞能够在试管中持续杀死人类癌细胞。

在小鼠癌症模型中进行测试时，Co-STAR 能诱导 T 细胞强劲、持久地增殖，从而使小鼠体内生长的人类癌细胞得到深度缓解和治愈。相比之下，传统的T细胞或CAR-T细胞无法在体外消灭癌细胞，只能暂时控制小鼠体内的肿瘤，几天后癌症又会复发。

论文共同通讯作者、约翰霍普金斯大学路德维希中心共同主任Bert Vogelstein说，“Mog的研究结果表明，Co-STAR T 细胞结合了通常抗感染的免疫细胞的许多特点，使它们能够在小鼠模型中有效杀死癌细胞。Co-STAR解决了基于T细胞的疗法所面临的一些挑战，但肯定不是全部，但肯定值得继续研究。”

Mog补充说，“老实说，Co-STAR在小鼠体内的疗效如此之好，让我感到难以置信，因为我在四年时间里产生了如此多不同类型的 T 细胞，但它们只能减缓癌症在小鼠体内的生长。见证这种疗法的治疗效果是一个非常激动人心的时刻。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Brian Mog et al. Pre-clinical studies show that Co-STARs combine the advantages of chimeric antigen and T-cell receptors for the treatment of tumors with low antigen densities. Science Translational Medicine, 2024, doi:10.1126/scitranslmed.adg7123.