PNAS：驱动HIV存储库细胞自我毁灭有望开发出新型HIV疗法

2019年4月4日 讯 /生物谷BIOON/ --尽管当前的HIV疗法能够成功控制病毒的活动性感染，但HIV能在组织储存库（包括巨噬细胞）中长久存活，而这很显然是一个持久性的问题；近日一项刊登在国际杂志PNAS上的研究报告中，来自康乃尔大学的科学家们通过研究找到了一个攻击HIV的新方向，其或能在不影响机体健康细胞的情况下，有选择性地清除HIV病毒储存库细胞。

图片来源：NIAID

文章中，研究者描述了名为SAF的遗传调节子如何帮助HIV感染的巨噬细胞免于细胞死亡的，当阻断感染HIV的细胞中SAF的功能时，研究者发现，这些病毒储存库细胞会自我破坏，研究者对这些细胞死亡的特异性感到非常惊讶，只有受感染的细胞会发生死亡，而处于相同剂量及相同疗法的旁观者细胞则不会完全死亡。

当巨噬细胞帮助抵御机体特定病原体时，其就会为HIV提供完美的隐蔽场所，有些研究者认为，这些被感染的巨噬细胞就是持久性HIV感染的病毒库，当前的HIV药物对活动性感染的治疗效果较好，但组织中的病毒储存库却是真正的问题所在，这些病毒储存库或许还会对当前所有的疗法产生耐药性。

这项研究中，研究人员想通过研究调查哪些细胞机制能够帮助维持受感染的巨噬细胞存活，随后他们将注意力转移到了对长链非编码RNAs (lncRNAs)进行研究，这类遗传编码元件能帮助开启或关闭基因表达，但并不会直接翻译为蛋白质；研究者非常感兴趣研究lncRNAs，因为其是细胞通路的主要调节子，而且并未对HIV感染进行系统性地研究。研究人员对三类不同的人类巨噬细胞中90个具有特性的lncRNAs进行筛选研究，这三类巨噬细胞包括健康细胞、HIV感染细胞、旁观者细胞（bystander cells），旁观者细胞是暴露于HIV但并未受到感染的细胞。

研究者发现，在HIV感染的巨噬细胞中，名为SAF的lncRNA明显被上调了，而且此前研究结果表明，SAF能抑制细胞凋亡；因此研究者推测，SAF或能保护HIV感染的巨噬细胞免于死亡。为了证实这一猜测，研究者利用siRNA（小型感染RNA）阻断了SAF的功能，siRNA能选择性地降解RNAs（比如SAF），随后研究者在上述三类细胞中沉默了SAF的表达，结果发现，HIV感染的细胞会突然发生自我毁灭，而健康细胞和旁观者细胞则并不会受到影响。

研究者Russell说道，当细胞被HIV感染时，病毒就会改变细胞中lncRNAs的表达，这或许就能帮助解释为何暴露了HIV但并未感染病毒的旁观者细胞为何不会出现相同的效应；本文研究结果或能为开发新型HIV疗法提供新的视角，即选择性对破坏持续性感染的细胞。下一步研究者计划进行药物筛选，选择出能驱动HIV感染细胞进入程序性细胞死亡环节的特殊化合物，研究人员将会从寻找SAF抑制剂开始，同时也寻找能选择性清除HIV病毒储存库细胞的特殊分子。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Saikat Boliar, David W. Gludish, Kondwani C. Jambo, et al. Inhibition of the lncRNA SAF drives activation of apoptotic effector caspases in HIV-1–infected human macrophages, PNAS (2019). doi:10.1073/pnas.1818662116