Front Cell Dev Biol：小肠类器官模型的分化状态或会影响对机体药物诱导毒性的预测，为改进临床前药物安全性评估提供了新视角

药物诱导的肠道毒性（GIT，Drug-induced intestinal toxicity）是一种很常见的剂量限制性不良事件，其会影响患者对疗法的依从性和治疗结局。在体内，增殖性和分化性的细胞类型对于维持肠道稳态非常重要，利用转化细胞系的传统体外模型并不能捕捉到这种细胞复杂性，而且通常无法预测肠道毒性；另一方面，原代组织衍生的肠道类器官能作为一种可扩展的复杂体外模型（CIVM，Complex in vitro Model）从而概括主要的肠道细胞谱系和功能。肠道类器官毒性试验已经被证明与药物性腹泻的发生率相关，然而当前的研究并未考虑类器官的分化状态如何影响检测和预测结果。

近日，一篇发表在国际杂志Frontiers in Cell and Developmental Biology上题为“The differentiation state of small intestinal organoid models influences prediction of drug-induced toxicity”的研究报告中，来自美国基因科技公司的科学家们通过研究开发出了小肠类器官模型，并揭示了这种类器官模型的分化状态如何影响对药物诱导毒性的预测。

增殖和分化的类器官模型能表现出预期细胞类型的特征

药物的胃肠道毒性常常会引起一些不良事件，从而限制患者对疗法的依从性并影响给药方案，从而降低疗法的疗效；但不幸的是，诸如腹泻、恶性和呕吐等不良反应很难在临床前研究中进行预测。作为对概念的验证手段，研究人员开发出了一种小肠（十二指肠）的增殖和分化类器官模型，以此来揭示不同细胞群如何影响机体的毒性读数（toxicity readouts）。

本文研究结果表明，对腹泻和其它类型药物诱导肠道毒性的预测，或许取决于类器官模型的细胞分化状态，因此，在选择用于分析GIT的类器官模型的分化状态时必须仔细，尤其是在毒性机制未知的情况。这项研究中，研究人员已经证明，用于进行肠道毒性测试的类器官的分化状态会对最终得出的结论产生有意义的影响，因此在选择模型和解释预测毒性的安全阈值时应该予以考虑。

使用不同的增殖和分化类器官模型能促进研究人员调查增殖和分化的细胞区室的毒性反应，并帮助检查毒性机制。后期研究人员还需要进行更多研究来验证这一模型及其进行使用背景分析，即通过比较更大范围内的化合物中增殖和分化类器官的毒性；如果研究人员有意开发、精心选择并进行彻底分析，那么胃肠道类器官或许有望帮助改善预测安全性和对毒性机制的调查，从而推动药物开发过程中正向和反向的翻译工作。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Jessica A Klein,Julia D Heidmann,Tomomi Kiyota, et al. The differentiation state of small intestinal organoid models influences prediction of drug-induced toxicity, Front Cell Dev Biol. 2025 Jan 23:13:1508820. doi: 10.3389/fcell.2025.1508820. eCollection 2025.